Антагонисты рецепторов к ангиотензину II
81. Лозартан (Козаар – таб. 50 мг, 100 мг; Лозап – таб. 12,5 мг. 50 мг, 100 мг; Лориста – таб. 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг).
82. Валсартан (Диован – таб. 40 мг. 80 мг, 160 мг, 320 мг; Валз – таб. 40 мг, 80 мг, 160 мг; Вальсакор – таб. 40 мг. 80 мг, 160 мг).
Тиазидные диуретики
84. Гидрохлотиазид (Гипотиазид – таб. 25 мг, 100 мг).
85. Индапамид – таб. 2,5 мг; (Арифон ретард – таб. 1,5 мг; Равел СР – таб. 1,5 мг).
Петлевые диуретики
86. Фуросемид – таб. 40 мг; (Лазикс – таб. 40 мг, р-р 1% – 2,0 мл).
87. Торасемид (Диувер – таб. 5 мг, 10 мг; Тригрим – таб. 2,5 мг, 5 мг, 10 мг).
Адреноблокаторы
88. Бисопролол (Конкор – таб. 2,5 мг, 5 мг, 10 мг; Конкор кор – таб. 1,25 мг; Бидоп – таб. 5 мг, 10 мг; Нипертен – таб. 2,5 мг, 5 мг, 10 мг).
89. Метопролол (Эгилок – таб. 25мг, 50 мг, 100 мг; Эгилок ретард – таб. 50 мг, 100 мг; Беталок – таб. 100 мг, р-р 0,1 % – 5,0 мл; Беталок ЗОК – таб. 25 мг, 50 мг, 100 мг; Корвитол – таб. 50 мг, 100 мг).
90. Карведилол (Дилатренд – таб. 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг; Кориол – таб. 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг).
91. Небиволол (Небилет – таб. 5 мг; Невотенз – таб. 5 мг).
92. Бетаксолол (Локрен – таб. 20 мг, Бетак – таб. 20 мг).
Блокаторы кальциевых каналов
93. Фелодипин (Плендил – таб. 2,5 мг, 5 мг. 10 мг; Фелодип – таб. 2,5 мг, 5 мг. 10 мг).
94. Амлодипин (Норваск – таб. 5 мг, 10 мг; Кардилопин – таб. 2,5 мг, 5 мг, 10 мг; Нормодипин – таб. 5 мг, 10 мг).
95. Дилтиазем (Дилтиазем Ланнахер – таб. 90 мг, 180 мг; Дилтиазем ретард – капс. 90 мг, 180 мг).
96. Верапамил – таб. 40 мг. 80 мг, р-р 0,25 % – 2,0 мл (Изоптин – таб. 40 мг. 80 мг, р-р 0,25 % – 2,0 мл; Изоптин СР 240 – таб. 240 мг).
97. Нифедипин (Кордипин – таб. 10 мг; Кордипин ХЛ – таб. 40 мг; Кордипин ретард – таб. 20 мг; Нифекард ХЛ – таб. 30 мг, 60 мг).
Альфаадреноблокаторы
98. Доксазозин (Кардура – таб. 1мг, 2 мг, 4 мг; Камирен – таб. 1 мг, 2 мг, 4 мг, Камирен ХЛ – таб. 4 мг.
Originally posted by Артем Павлюченко @Mar 23 2009, 08:52 PM
У собак нет J-рецепторов брадикинина, поэтому и такого побочного эффекта нет.
Очень может быть. Но в данном случае это непринципиально, поскольку механизмы развития сухого кашля при приеме ИАПФ реализуются не только при воздействии действующего вещества на юкстакапиллярные рецепторы легких(J-рецепторы) и уж менее всего вероятно-на ирритантные и рецепторы растяжения. Раскрытие механизма кашля при приеме ИАПФ это еще пока нерешенная до конца проблема. Из того, чем пока располагают-это помимо локального повышения медиаторов воспаления, присутствуют еще повышение бронхиальной реактивности и кашлевого рефлекса. Как вы понимаете там иные точки приложения. Если немного отступить от ветеринарии-я за годы работы в медицине встречал массу гипертоников, базовым препаратом в лечении которых были ИАПФ, но всего лишь несколько человек принимали БРА из-за развития непереносимости(кстати, неп ереносимость ИАПФ-это развитие присущих им побочных эффектов, то есть чаще всего кашля, ангионевротического отека ВДП, гиперкалиемии, протеину рии; на первом месте-кашель).И что самое интересное, как это и указывается во всех руководствах все эти больные были женщины, у которых кашель развиивался в первый месяц лечения ИАПФ, некурящие, с усилением кашля ночью и при переходе в горизонтальное положение.
Так что J-рецепторы это еше не все и даже их отсутствие не означает того, что кашель у собаки может быть реализован по другому механизму. Повторюсь, что я никогда не назначал БРА как препараты первого ряда и заменять их ИАПФ не приходилось, хотя раза два рассматривался вопрос о замене ИАПФ у собак с ХНК ввиду усиления кашля после назначения ИАПФ, но поскольку при дальнейшем наблюдении происходило его уменьшение, то вопрос снимался. Решить насколько достоверна информация от усилении кашля именно при назначении ИАПФ объективно возможности не представлялось, вся информация от владельцев. Посему и выбиралась тактика динамического мониторинга.
Кроме того, установлено, что БРА не влияют на метаболизм кининов, что считается одним из положительных эффектов, но не во всех 100% плацебоконтролируемых исследованиях. Что еще раз заставляет думать, что не только кинины повинны в развитии кашля.
И наконец, препараты БРА не рассматриваются как препараты первой линии не потому, что они дорогие, а потому, что доказано:клинически значимый эффект сопоставим с таковым с эффектом ИАПФ. И переход на БРА оправдан в случае развития побочных эффектов от ИАПФ.
Все это еще раз говорит о необходимости проведения исследований в этом направлении, особенно в ветеринарии. И если тишина занимается такой работой, то это очень радует.
Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему: Влияние антагониста рецепторов к ангиотензину II ирбесартана на артериальное давление, чувствительность тканей к инсулину, метаболические нарушения и перфузию головного мозга у больных с артериальной гипертонией
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние антагониста рецепторов к ангиотензину II ирбесартана на артериальное давление, чувствительность тканей к инсулину, метаболические нарушения и перфузию головного мозга у больных с артериальной гипертонией
На правах рукописи МАМЫРБАЕВА КАНЫШАЙ МАНАСБЕКОВНА
ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗШУ II ИРБЕСАРТАНА НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ТКАНЕЙ К ИНСУЛИНУ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ И ПЕРФУЗИЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
14.00.06 - кардиология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мединцинских наук
Москва 2007
Работа выполнена в НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, ЧАЗОВА Ирина Евгеньевна
Доктор медицинских наук, СЕРГИЕНКО Владимир Борисович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, НЕБИЕРИДЗЕ Давид Васильевич
Доктор медицинских наук, БЕЛИЧЕНКО Олег Игоревич
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава.
заседании диссертационного совета К ¿ио. и/л. ш по присуждению ученой степени кандидата наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росздрава (Москва, 121552, 3-я Черепковская, д. 15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росздрава.
Защита диссертации состоится
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук ПОЛЕВАЯ Татьяна Юльевна
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
ИР - инсулинорезистентность
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД - систолическое артериальное давление
СД - сахарный диабет
СМАД - суточное мониторирование АД
ТГ - триглицериды
ХС - холестерин
ЦНС - центральная нервная система ЧСС - частота сердечных сокращений N0 - оксид азота
PPAR-гамма - гамма-пероксизом пролиферативиые рецепторы Si - индекс чувствительности к инсулину STD - вариабельность
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
В настоящее время около 64% населения развитых стран страдают ожирением. В связи с высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечнососудистых осложнений и ранней смертностью, остро стоит вопрос о своевременной и адекватной терапии МС. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому разработка препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимой.
Одним из ключей решения этой проблемы может явиться совершенствование антигипертензивной терапии.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) являются одним из самых «молодых» классов антигипертензивных препаратов. Благодаря своей высокой гипотензивной активности, безопасности и хорошей переносимости, эта группа препаратов является одним из основных антигипертензивных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2,
Исходя из механизма действия препаратов этого класса на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), можно ожидать позитивный эффект АРА в отношении инсулинорезистентности (ИР) и других компонентов МС. В то же время, работ, посвященных изучению влияния этого класса препаратов на чувствительность периферических тканей к инсулину, недостаточно. А работ по исследованию эффекта этой группы лекарств на перфузию головного мозга у пациентов с МС и СД в литературе вовсе нет.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить влияние терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбесартаном на уровень артериального давления, суточный профиль АД, чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена, состояние перфузии головного мозга у пациентов с АГ без признаков МС, в сочетании с МС и СД типа 2. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить антигипертензивную эффективность 24-недельной терапии ирбесартаном у больных с с АГ без признаков МС, в сочетании с МС и СД типа 2.
2. Определить влияние терапии ирбесартаном на протяжении 24 недель на показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия, инсулин, С-пептид) у больных с АГ без признаков МС, в сочетании с МС и СД типа 2.
3. Изучить влияние терапии ирбесартаном на показатели чувствительности периферических тканей к инсулину через 24 недели терапии у пациентов с АГ без признаков МС, в сочетании с МС и СД типа 2.
4. Оценить влияние терапии ирбесартаном на показатели липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой. плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности) у пациентов с АГ без признаков МС, в сочетании с МС и СД типа 2 исходно и на фоне шестимесячной терапии ирбесартаном.
5. Изучить влияние терапии ирбесартаном в течение 24 недель на состояние перфузии головного мозга у пациентов с АГ без признаков МС, в сочетании с МС и СД типа 2.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В данной работе впервые проведена сравнительная оценка терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбесартаном в 3 группах пациентов с АГ: без метаболических нарушений, в сочетании с МС и в сочетании с СД типа 2. Изучено влияние терапии ирбесартаном на метаболические изменения, инсулинорезистентость и перфузию головного мозга у этих пациентов.
Выявлено, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью: целевых уровней АД достигли 80% пациентов с АГ без метаболических нарушений, 70% больных с МС и 50% с СД типа 2, ирбесартан приводил к существенному улучшению метаболических нарушений. Произошло значимое повышение чувствительности к инсулину только у пациентов с МС, уменьшение ГИ у больных с АГ без МС и в группе МС. У пациентов с СД произошло повышение исходно сниженного постпрандиалыюго уровня инсулина.
Впервые оценивались фазы секреции инсулина на фоне антигипертензивной терапии АРА ирбесартаном. Обнаружено, что у 60% пациентов с АГ без каких-либо явных метаболических нарушений имеется исходное снижение чувствительности к инсулину и нарушение 1-й фазы секреции инсулина: замедление пика секреции. У пациентов с МС 1-я фаза секреции инсулина замедлена и снижена, а 2-я фаза несколько замедлена. У больных с СД отмечалось выраженное нарушение 1-й и 2-й фаз секреции инсулина. Терапия ирбесартаном привела к нормализации 1-й фазы секреции у больных с АГ без метаболических нарушений и у больных с МС. А у пациентов с СД 1-я фаза не менялась, но отмечалось улучшение 2-й фазы за счет повышения секреции инсулина. На фоне терапии ирбесартаном наблюдалось снижение исходно повышенных уровней глюкозы (натощак и постпрандиальной) и липидов крови (ОХС, ЛПНП, ТГ), причем
снижение было наиболее выраженным у пациентов с наиболее измененными исходно показателями.
Впервые в данной работе проведено изучение состояния перфузии головного мозга в 3 группах пациентов с АГ: без метаболических нарушений, с MC и с СД типа 2. Выявлено, что терапия ирбесартаном улучшает перфузию во всех группах пациентов, но наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов с MC. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Результаты проведенного исследования продемонстрировали преимущество АРА, в частности ирбесартана, в терапии у пациентов с метаболическими нарушениями. Этот препарат, помимо основного действия, способен влиять на PPAR-y рецепторы, чем обусловлена его способность корригировать метаболические нарушения, сопровождающие метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа, а также улучшать перфузию головного мозга.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Результаты исследований внедрены в практическую работу в Отделе системных гипертензий и в Отделе радионуклидных методов исследования Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗСР РФ. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 4 июля 2006 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций Института клинической кардиологии им. A. JI. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава. Диссертация рекомендована к защите.
Основные материалы диссертации были доложены на:
1. Ежегодных научных сессиях по Артериальной гипертонии, 2005 и 2006 г. г.
2. European Society of Cardiology Congress, 2005.
3. Annual congress of European association of Nuclear Medicine, 4-8 September 2004, Helsinki, Finland.
4. 1st and 2nd International Congresses on Prediabetes and the metabolic syndrome. Berlin 2005, Monte Carlo 2007.
5. XV and XVI European Meetings on Hypertension, Milan 2005, Madrid 2006. ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 17 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 204 источника. Работа содержит 9 таблиц и 25 рисунков.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа проводилась на базе отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А, Л. Мясникова ФГУ РК НГОС МЗ РФ в рамках темы НИР (043): «Особенности диагностики, клиники и лечения различных форм артериальных гипертоний: изолированной систолической, в сочетании с метаболическим синдромом, сахарным диабетом типа 2 и с обструктивным агшое во время сна, а также тяжелой и злокачественной форм течения».
В исследование включено 60 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет с мягкой и умеренной АГ. Было сформировано 3 группы пациентов: 1-я - 20 с АГ без метаболических нарушений, 2-я группа - 20 пациентов с АГ и МС, и 3-я группа - 20 больных с АГ и СД типа 2. Характеристика пациентов представлена в таблице 1, Основными критериями, исключавшими участие пациентов в исследовании, явились: наличие гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий, инсульт любой этиологии в анамнезе, другие виды симптоматических АГ.
Таблица 1. Характеристика пациентов
АГ АГиМС АГ и СД
Кол-во 20 20 20
М/Ж 11/9 9/11 10/10
Возрастает) 48,09±11,48 45,56±8,0б 53,86±5,11
Давность АГ (лет) 5,36±1,8 б,06±2,53 9,93±4,43
САДкл (мм рт. ст.) 159,5±13,35 162,56±Ю,78 164,71±11,22
ДАДкл (мм рт. ст.) 99,27±9,47 100,06±7,9 101,33±7,35
Вес (кг) 73,89±9,97 101,12±13,68 100,72±22,24
ИМТ (кг/м2) 24,27±1,бб 35,59±6,04 33,92±8,25
ОТ (см) 81,85±6,13 111,81±12,б9 113,43±13,63
Гл. натощак, (ммоль/л) 5,03±0,46 5,23±0,86 7,49*2,55
М - мужчины, Ж - женщины, САД кл - систолическое артериальное давление, измеряемое врачом, ДАД кл - диастолическое артериальное давление, измеряемое врачом, ИМТ - индекс массы тела.
Диагностическими критериями МС являлись Рабочие критерии МС, разработанные экспертами Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III, 2002г). Диагноз АГ был верифицирован при обследовании по двухэтапной схеме, принятой в
отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. A. JI. Мясникова. Диагноз НТГ и СД выставлялся на основании критериев ВОЗ 1999 г.
За две недели до начала исследования отменялась антигипертензивная терапия у пациентов, получавших ее. '
Для исключения очаговых изменений головного мозга всем пациентам проводили рентгеновскую компьютерную томографию. Дуплексное сканирование позволяло исключить гемодинамически значимые изменения экстракраниальных артерий у включенных в исследование больных.
До начала исследования и через 24 недели терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии. Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле. Значение ИМТ менее 25 кг/(м)2 считалось показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/(м)2 - критерием диагностики ожирения, промежуточные значения рассматривались как показатель избыточной массы тела.
Проводили биохимическое исследование венозной крови (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛГТВП, TT, глюкоза, мочевая кислота, ACT, AJIT, общий билирубин, креатинин, общий белок). Для оценки толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Исходно и через 24 недели терапии пациентам также проводилась оценка ИР по методу N. Bergman в ходе инсулин - модифицированного теста толерантности к внутривенно вводимой глюкозе (ВВГТТ). За нормальную чувствительность к инсулину принимались значения индекса S, = 4,0 - 8,0 • 10"4 min (мкЕдмл)'1.
Измеряли АД клиническим методом Короткова, а также проводилось СМАД.
Состояние перфузии головного мозга оценивалось методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием в качестве радиофармпрепарата (РФП) гексаметиленпропиленаминоксим (НМРАО), меченый in vitro изотопом технеция 99тТс (Церетек, Nycomed-Ammersham, Дания).
Титрование дозы ирбесартана начиналось со 150 мг в сутки. При недостижении целевых уровней АД на 4 неделе доза ирбесартана увеличивалась до 300 мг в сутки. Препарат принимался однократно в сутки. В 1-й группе 12-ти пациентам (60%) была подобрана доза в 150 мг в сутки, 8-ми пациентам (40%) 300 мг в один прием. Во 2-й группе доза в 300 мг потребовалась также 8 пациентам (40%), в 3-й группе - 2 пациентам
(10%). Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считалось достижение АД<130/85 мм рт. ст. для больных СД типа 2 и АД < 140/90 мм. рт. сг. для пациентов без СД.
Методы статистического анализа. В настоящей работе проводилось сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных). Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проведено попарное сравнение заданных групп пациентов (реализаций), выявлялись достоверные различия между ними. Использовались следующие уровни значимости различий: р<0,05; р<0,005; р<0,0005. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М ± SD).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
В группе пациентов с АГ без метаболических нарушений 18 (90%) пациентам была подобрана доза 150 мг/сутки, 2 (10%) пациентам потребовалась доза 300 мг/сутки. В группе МС - 12-ти пациентам (60%) была подобрана доза в 150 мг в сутки, 8-ми пациентам (40%) - 300 мг в один прием. В группе СД доза в 300 мг потребовалась также 8 пациентам (40%).
В результате лечения пациенты отмечали улучшение субъективного самочувствия: уменьшение головных болей, головокружения, повышение работоспособности. Терапия ирбесартаном сопровождалась отличной переносимостью - за время исследования не зарегистрировано ни одного случая каких-либо побочных явлений.
Влияние терапии ирбесартаном на АД
У больных с АГ без метаболических изменений на фоне терапии ирбесартаном произошло достоверное снижение клинического АД: САД снизилось на 19,4%, ДАД снизилось на 21,2%, целевых уровней АД достигли 80% пациентов. У больных с МС на фоне терапии ирбесартаном также произошло достоверное снижение клинического АД: САД снизилось на 18,2%, ДАД снизилось на 18%, целевых уровней АД достигли 70% пациентов. У больных с СД на фоне терапии ирбесартаном так же произошло достоверное снижение клинического АД: САД снизилось на 17,1%, ДАД снизилось на 19%. Целевых уровней АД достигли несколько меньше пациентов по сравнению с пациентами с МС -50%.
У пациентов трех групп на фоне терапии ирбесартаном отмечалось снижение практически всех показателей СМАД как в дневные, так и в ночные часы (см. таблицы 2,3,4,5,6,7).
Таблица 2. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (дневные часы) у пациентов с АГ без МС.
До После Д Р
САД среда, мм рт. ст. 144,08±8,8 118±7,05 -26,1 ±7,6 0,0005
ЧСС уд/в мин 70,б±2,4 72,54±7,05 1,94±5,72 НД
ИВ САД, % 53,61±25,22 3,69±4,2 -49,9± 14,64 0,003
ИП САД мм рт. ст./ч 121,69±157,2 2,3±3,11 -119,4±94,5 0,008
ДАД среди, мм рт. ст. 85,61±10,09 71,76±2,61 -13,8±7,1 0,0002
ИВ ДАД,% 42,08±35,93 2±2,б7 -40,1 ±21,4 0,0009
ИП ДАД мм рт. ст./ч 110,54±102,95 2,38±3,82 -108,2±64,4 0,001
STD САД, мм рт. ст. 15,46±3,55 12,23±2,59 -3,2±3,02 0,009
STD ДАД, мм рт. ст. 12,77±4,64 9,3±2,14 -3,5±3,23 0,003
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП - индекс площади, STD - вариабельность. НД - не достоверно
Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (ночные часы) у пациентов с АГ без МС.
До После Д Р
САД средн, мм рт. ст. 127,15±12,53 111,65±4,56 -115,5±9,6 0,0007
ЧСС уд/в мин 58,07±3,04 58,54±5,52 0,47±0,03 НД
ИВ САД, % 53,92±29,64 22,23±13,82 -31,69±19,7 0,003
ИП САД мм рт. ст./ч 230,38*230,58 42,54±35,38 -187,8±45,7 0,004
ДАД средн, мм рт. ст. 70,23±11,45 66,85±3,18 -3,38±2,1 0,0002
ИВ ДАД,% 29,07±34,23 6,92±5,28 -22,15±15,96 0,01
ИП ДАД мм рт. ст./ч 51±62,38 13,92±11,06 -37±20,24 0,03
STD САД, мм рт. ст. 14,3 8±6,02 11,23±4,67 -2,82± 14,94 0,05
STD ДАД, мм рт. ст. 28,7б±21,1 14,59±11,1 -14,17±16,1 0,0007
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП - индекс площади, STD - вариабельность. НД - не достоверно
Таблица 4. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (дневные часы) у пациентов с МС.
До После Д Р
САД среди, мм рт. ст. 144,78±14,66 12б,47±16,85 -18,31±15,8 0,00023
ЧСС уд/в мин 77,55±9,67 75,41±10,37 -2,14±10,12 НД
ИВ САД, % 48,0б±30,08 15,06± 9,32 -33,04±19,4 0,05
ИП САД мм рт. ст./ч 139±227,59 19,35±14,84 -119,65±112,21 0,019
ДАД средн, мм рт. ст. 90,70± 13,41 74,06±5,22 -16,64±8,32 0,05
ИВ ДАД,% 35,23±21,34 8,65±7,83 -26,58±13,54 0,05
ИП ДАД мм рт. ст./ч 70,82±91,81 15,88±19,81 -54,94±55,81 0,005
ИП ср АД мм рт. ст./ч 93,70±114 18,06±16,2 -75,64±60,1 0,006
STD САД, мм рт. ст. 14,96±2,81 10,94±2,3б -4,02±2,51 0,0003
STD ДАД, мм рт. ст. 12,06±3,49 9,88±2,50 -2,18±2,84 НД
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП - индекс площади, STD - вариабельность. НД - не достоверно
Таблица 5. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (ночные часы) у пациентов с МС.
До После А Р
САД средн, мм рт. ст. 129,7±21,9 109,65±17,27 -20,05±19,6 0,0002
ЧСС уд/в мин 67,05±8,3 63,51±7,76 -3,54±8,1 0,02
ИВ САД, % 43,41±29,15 16,12±10,25 -27,29±19,56 0,0004
ИП САД мм рт. ст./ч 66,35±70,25 24,82±21,2 -41,53±35,72 0,003
ДАД средн, мм рт. ст. 80,59±9,34 73,53±8,87 -7,06±8,12 0,0002
ИВ ДАД,% 28,65±24,57 11,7±7,87 -16,95±16,12 0,002
ИП ДАД мм рт. ст./ч 39,47±26,65 17,47±14,43 -22± 19,54 0,0002
STD САД, мм рт. ст. 24,7±22,82 11,88±7,98 -12,82±10,22 0,005
STD ДАД, мм рт. ст. 28,76±21,1 14,59±11,1 -14,17±12,1 0,0007
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП - индекс площади, STD - вариабельность. НД - не достоверно
Таблица 6. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (дневные часы) у
пациентов с СД.
До После А Р
САД средн, мм рт. ст. 144,5± 20,08 134± 10,05 -10,5±14,01 0,02
ЧСС уд/в мин 79,45±10,61 80,91 ±9,8 1,46±10,2 ВД
ИВ САД, % 48,43±36,7 40±19,83 8,43±2б,38 0,05
ИП САД мм рт. ст./ч 322,4±358,02 112,71±90,77 -209,69±183,89 0,06
ДАД средн, мм рт. ст. 87,71 ±9,94 76,71±8,67 11±9,3 0,01
ИВ ДАД,% 29,43±25,85 16,57±17,89 -12,86±21,87 0,05
ИП ДАД мм рт. ст./ч 82,28±87,74 31,57±40,08 -50,7±63,91 0,02
ИП ср АД мм рт. ст./ч 135,49± 155,23 2б,05±37,1 -109,44±9б,7 0,01
STD САД, мм рт. ст. 25,71±24,8б 15,43±4,43 -10,28± 14,64 НД
STD ДАД, мм рт. ст. 11,57±3,15 12,28+3,15 0,71±3,15 НД
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП - индекс площади, STD - вариабельность. НД - не достоверно
Таблица 7. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (ночные часы) у пациентов с СД.
До После А Р
САД средн, мм рт. ст. 139,57±15,82 121,14±10,06 -18,43±12,94 0,012
ЧСС уд/в мин 68,18±7,3 67,79±5,51 -0,39±6,32 НД
ИВ САД, % 70±23,76 45,43±33,64 -24,57±28,4 0,03
ИП САД мм рт. ст./ч 341,71±358,17 151,43±120,5 -190,28±228,35 0,08
ДАД средн, мм рт. ст. 75,43±8,4 67,5±6,0 -7,93±7,24 0,0004
ИВ ДАД,% 31,28±26,36 12,29± 13,59 -18,99±19,85 0,018
ИП ДАД мм рт. ст./ч 89,57±100,7 23,28±16,19 -66,29±58,45 0,05
STD САД, мм рт. ст. 14,86±3,76 12,86±6,0 -2,04±4,88 НД
STD ДАД, мм рт. ст. 9±5,03 9,71±4,53 0,71±4,78 НД
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП -
индекс площади, STD - вариабельность. НД - не достоверно
Влияние терапии ирбесартаном на массу тела и выраженность абдоминального ожирения
У больных АГ без метаболических нарушений масса тела не изменилась по сравнению с исходными значениями (73,89±9,97 кг исходно, 73,43^10,32 кг после лечения). Достоверной динамики ИМТ не отмечалось: исходно ИМТ составил 24,27±1,66 кг/м", после терапии - 24,(±1,63 кг/мг Тем не менее показатель абдоминального ожирения - ОТ значимо уменьшился с 81,85±6,13 см до 79,64±6,3 см (р<0,003). (Рисунок 1)
Динамика массы тела
"р <0 005
Динамика окружности талии. 00£
Рисунок 1. Динамика массы тела и окружности талии на фоне 24 недель терапии ирбесартаном.
На фоне терапии ирбесартаном отмечалось существенное снижение массы тела у 70% больных с МС, в среднем с 101,12*13,68 кг до 98,24*10,89 кг (р<0,05). ИМТ достоверно уменьшился в среднем с 35,59±б,04 кт/м2 до 34,71 ±5,4 (р<0,05). В то 'же время значимо уменьшился и показатель абдоминального ожирения - ОТ: со 111,8!±12,б9 см до 108,58*12,22 см (р<0,0005). (Рисунок 1)
Достоверное уменьшение веса тела, хотя значительно в меньшей степени, чем у больных с МС отмечалось и у больных СД типа 2 (60% пациентов), в среднем со 100,72±22,24 кг до 98,2^21,33 кг (р<0.05'(. Достоверной динамики ИМТ не отмечалось (исходно 33,92*3,27 кг/м2, после терапии 33,39±3,34 кг/м2). Тем не менее показатель абдоминального ожирения - ОТ значимо уменьшился с 113,43±!3,62 см до 109.44±| 3,88 см (р<0,005). (Рисунок 1)
Изменения показателей линидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном
У пациентов группы АГ без МС не было выявлено достоверной динамики этих показателей. (Рисунок 2) До начала исследования уровень ОХС составлял 4,94±0,77
ммоль/л, через 24 недели терапии - 4,83±0,72 ммоль/л. Уровень ТГ исходно не превышал, нормальных значений до исследования - 1,45+0,92 ммоль/л и значимо не менялся через 24 недели приема ирбесартана (1,33±],32 ммоль/л). Уровень ХС ЛПНП до исследования и после его окончания не превышал нормы и составлял - 3,18±0,81 ммоль/л и 2,97±0,64 ммоль/л, соответственно. ДПВП определялся в нормальном диапазоне как до лечения (1,21±0,33 ммоль/л), так и после (1,2±0,26 ммоль/л). Уровень мочевой кислоты у пациентов этой группы существенно не менялся, составляя до лечения 364±Й 1 ,46 мкмоль/л, а после лечения 307±15,87 мкмоль/л.
В результате терапии ирбесартаном у пациентов с МС отмечалось значимое улучшение большинства показателей лилидного обмена. (Рисунок 2)
■",'ОЛЧ.
Рисунок 2. Динамика л и н иди о го обмена на фоне 24 недель терапии ирбесартаном
Уровень ОХС достоверно снизился с 5,78±\,]3 ммоль/л до 5Д9±0,87 ммолъ/л (р<0,0005). Исходно повышенные показатели уровня ТГ существенно уменьшились практически у всех пациентов, п среднем с 2,18±1,1 ммоль/л до ],5б±0,67 ммоль/л (р<0,005). Уровень ХС ЛПНП у пациентов с МС достоверно снизился, в среднем с 3,81±0.89 ммоль/л до 3,37+0,72 ммоль/л (р<0,0005). У большинства больных этой группы отмечалось исходное снижение уровня ХС ЛПВП В результате приема ирбесартана на протяжении 24 недель уровни ХС ЛПВП повысились практически у всех пациентов в среднем с 0,9±0,2 ммоль/л, после - 1,09±0,19 ммоль/л (р<0,005). У пациентов с МС отмечалось исходное повышение уровня мочевой кислоты. На фоне терапии ирбесартаном отмечалось достоверное снижение уровня МК у больных в среднем с 374,82±86,6 мкмоль/л до 311±118,68 мкмоль/л (р<0,005).
В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с СД также отмечалось значимое улучшение большинства показателей липндного обмена. (Рисунок 2) Уровень ОХС достоверно снизился с 6,47±0,71 ммоль/л до 5,91±0,73 ммоль/л (р<0.005). Уровень ТГ, исходно повышенный у пациентов этой группы, существенно уменьшился практически у всех пациентов, в среднем с 2,86±1,64 ммоль/л до 1,99±1,14 ммоль/л (р<0,005). Практически у всех больных группы СД были значительно повышены уровни ХС ЛПНП. На фоне лечения ирбесартаном эти показатели достоверно снизились, в среднем с 4,54±0,7 ммоль/л до 4,03±0,7 ммоль/л (р<0,005). Исходно сниженные уровни ХС ЛПВП повысились практически у всех пациентов: с 0,65±0,22 ммоль/л до 0,96±0,35 ммоль/л (р<0,0005). Повышение уровня мочевой кислоты исходно было более выраженным у пациентов с СД, чем у пациентов других групп. На фоне терапии ирбесартаном отмечалось достоверное снижение уровня МК в среднем с 379,42±103,62 мкмоль/л до 337,33±109,28 мкмоль/л (р<0,05).
Изменения показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном.
В результате терапии ирбесартаном у пациентов контрольной группы АГ без МС уровни глюкозы существенно не изменились. Незначимо снизился средний уровень глюкозы крови натощак с 5,03±0,46 ммоль/л до 4,6±0,94 ммоль/л. Постпрандиальный уровень глюкозы снизился также незначимо с 5,96±1,48 ммоль/л до 5,05±0,05 ммоль/л.
У больных с МС уровни глюкозы в плазме крови, как натощак, так и после нагрузки глюкозой были значительно больше нормальных значений. На фоне терапии ирбесартаном отмечалось достоверное снижение глюкозы в плазме крови натощак с 5,23±0,86 ммоль/л до 4,93±0,77 ммоль/л (р<0,05) и постпрандиапьного уровня глюкозы с 8,33±2,08 ммоль/л до 7,49±1,85 ммоль/л (р<0,005). У 8-ми из 10-ти больных с МС и нарушенной толерантностью к глюкозе отмечалось ее восстановление.
До начала исследования уровни глюкозы в плазме крови, как натощак, так и после нагрузки глюкозой у больных СД типа 2 были достоверно выше, чем у больных с МС. На фоне терапии ирбесартаном отмечалось достоверное снижение глюкозы в плазме крови натощак с 7,49±2,55 ммоль/л до 5,98±1,47 ммоль/л (р<0,005) и постпрандиального уровня глюкозы с 12,3±1,98 ммоль/л до 9,35±1,65 ммоль/л (р<0,005), соответственно.
Динамика инсулина, С-пептнда и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном.
У пациентов с АГ без метаболических нарушений исходный уровень иммуно-реактпвного инсулина (ИРИ) натощак был выше нормы (К <12,5 мкМЕ/мл) у 7 (35%) пациентов и составил в среднем 11,95±6,29 мкМЕ/мл. На фоне 24 недель терапии ирбесартаном отмечалось некоторое снижение концентрации ИРИ натощак в среднем до
11,56±6,02 мкМЕ/мл, причем у 2 пациентов с исходно повышенным ИРИ он снизился до нормы. У 11 (55%) пациентов этой группы отмечалось также исходное повышение постпраядиальной концентрации ИРИ, в среднем до 55,86±55,б6 мкМЕ/мл. В результате терапии ирбесартаном у 17 (85%) пациентов отмечалось достоверное снижение этого показателя в среднем до Зб,29±25,99 мкМЕ/мл (р<0.05).
Исходный уровень С-пептида у пациентов с АГ без МС составил в среднем 2,63±1,13 нг/мл натощак и 4,81±2,3б нг/мл после нагрузки глюкозой. У 4 (20%) пациентов концентрация С-пептида натощак и у 11 (55%) после нагрузки глюкозой была выше нормы. На фоне 24 недель терапии ирбесартаном отмечалось некоторое снижение уровня С-пептида натощак у 15 (75%) пациентов в среднем до 2,4 2± 1,23 нг/мл и иостпрандиального уровня у 6 (30%) пациентов в среднем до 4,56±2,29 нг/мл.
По результатам внутривенного теста толерантности к глюкозе с помощью компьютерной программы МИНМОД Бергмана был рассчитан индекс 51, отражающий чувствительность периферических тканей к инсулину. Согласно полученным результатам, у 12 (60%) пациентов с АГ без каких-либо явных нарушений углеводного обмена выявлена инсулинорезистентность. Индекс 81 у этих больных составил в среднем 2±2,53 (гшп-1(мкЕдмл)-1. После 24 недель терапии ирбесартаном отмечалось повышение в среднем до 2,45± 2,7 (тш-1(мкЕдмл)-1, хотя и не достигшее статистической достоверности. Необходимо отметить, что у 4 из 12 пациентов этой группы с исходно сниженным уровнем 81, этот показатель повысился до нормы.
# в # # <р # Глюкоза
Рисунок 3. Динамика ВГТТ у пациепта с АГ на фоне 24 недель терапии ирбесартаном
На основе данных, полученных в ходе внутривенного инсулии-модифицированного ТТГ, были построены кривые, которые более наглядно отражают процессы утилизации глюкозы и секреции инсулина и С-пептида в организме. В нашем исследовании было обнаружено, что у пациентов с АГ отмечается замедление пика первой фазы секреции (фазы быстрого высвобождения) инсулина. В результате терапии ирбесартаном произошла нормализация секреции инсулина. (Рисунок 3)
У 60% пациентов с МС отмечалось исходное повышение уровня иммуно-реактивного инсулина (ИРИ) натощак до 16,5± 10,99 мкМЕ/мл и постпрандиального уровня до 68,56±76,64 мкМЕ/мл. На фоне 24 недель терапии ирбесартаном отмечалось значимое снижение концентрации ИРИ натощак в среднем до 10,78±5,1 мкМЕ/мл (р<0,01), причем у всех пациентов достигнут нормальный его уровень. Кроме того, отмечалось также достоверное снижение постпрандиального уровня ИРИ в среднем до 47,66±54,67 мкМЕ/мл 0X0,01).
Исходный уровень С-пептида у пациентов МС составил в среднем 3,15±1,76 нг/мл натощак и 5,18±2,23 нг/мл после нагрузки глюкозой. У 11 (55%) пациентов концентрация С-пептида натощак и у 18 (90%) после нагрузки глюкозой была выше нормы. У всех пациентов с МС на фоне 24 недель терапии ирбесартаном отмечалось достоверное снижение уровня С-пептида натощак до нормальных значений, в среднем до 2,3±1,63 нг/мл. Постпрандиальный уровень С-пептида снизился недостоверно в среднем до 5,19±2,38 нг/мл.
У 18 (90%) пациентов с МС выявлена инсулинорезистентность. Индекс у этих больных составил в среднем 1,2±1,72 (гшп-1(мкЕдмл)-1. После 24 недель терапии ирбесартаном у всех пациентов с МС отмечалось высокодостоверное повышение 81 в среднем до 4,52± 2,97 (гтп-1(мкЕдмл)-1 (р<0,0005). Необходимо отметить, что у 11 (55%) пациентов этой группы с исходно сниженным 81, этот показатель повысился до нормы.
У пациентов с МС отмечалось снижение и задержка первой фазы секреции инсулина, а также задержка второй фазы секреции. Терапия ирбесартаном привела к восстановлению 1 - й фазы секреции инсулина по времени и выраженности, а также нормализации 2-й фазы. (Рисунок 4)
с «о Л 400
Шзи ^ зоо г 260 | 200 с: 160 &100 X во'
Рисунок 4. Динамика ВГТТ у пациента с МС на фоне 24 недель терапии ирбесартаном
У 65% пациентов с СД отмечалось исходное снижение уровня иммуно-реактивного инсулина (ИРИ) натощак, в среднем по группе его уровень составлял 10,2±5,67 мкМЕ/мл и постпрандиальный уровень 19,4±2,2 мкМЕ/мл. На фоне 24 недель терапии ирбесартаном у 17 (85%) отмечалось повышение концентрации ИРИ натощак в среднем по группе до 10,41±11,54 мкМЕ/мл (НД). Кроме того, у 15 (75%) пациентов отмечалось также повышение постпрандиального уровня ИРИ в среднем до 30,9±3,52 мкМЕ/мл (р<0,01).
Исходный уровень С-пептида у пациентов СД составлял в среднем 2,8б±1,56 нг/мл натощак и 3,18±2,23 нг/мл после нагрузки глюкозой. У 17 (85%) пациентов концентрация С-пептида натощак и 17 (85%) после нагрузки глюкозой были ниже нормы. У 13 (65%) пациентов с СД на фоне 24 недель терапии ирбесартаном отмечалось повышение уровня С-пептида натощак, в среднем до 3,67±2,4 нг/мл (НД). Постпрандиальный уровень С-пептида повысился у 6 (30%) и составил в среднем 3,77±1,93 нг/мл (НД).
У 17 (85%) пациентов с СД выявлена ИР. Индекс у этих больных составил в среднем 1,4±2,75 (гшп-1(мкЕдмл)-1. После 24 недель терапии ирбесартаном у 8 пациентов с СД отмечалось повышение 81 в среднем до 1,67±2,72 (тт-1(мкЕдмл)-1 (НД).
Выявлено, что у пациентов с СД пики секреции инсулина не выражены, наблюдается монотонный характер секреции. Терапия ирбесартаном не повлияла на 1-ю фазу, однако значимо улучшилась 2-я фаза секреции инсулина (повысилась его секреция), за счет чего, вероятно, отмечалось значимое снижение уровня глюкозы у этих пациентов. (Рисунок 5).
Рисунок 5. Динамика ВГТТ у пациента с СД на фоне 24 недель терапии ирбесартаном.
Результаты изучения влияния терапии ирбесартаном на состояние перфузии головного мозга у пациентов с АГ, МС и СД.
По результатам сцинтиграфии головного мозга было выявлено, что у пациентов с АГ без каких-либо метаболических изменений имеются нарушения перфузии головного мозга в лобно-теменных и затылочно-теменных отделах обоих полушарий. Терапия ирбесартаном в течение 24 недель привела к значимому улучшению мозгового кровотока: достигнута нормализация перфузии головного мозга в затылочно-теменных областях как слева, так и справа, левых лобно-теменных областях (Таблица 8)
У больных с МС исходные нарушения перфузии головного мозга были более выражены и затрагивали затылочно-теменные, теменные и лобно-теменные отделы, как справа, так и слева. На фоне терапии ирбесартаном произошло выраженное улучшение кровотока. (Таблица 9).
Таблица 8. Показатели перфузии головного мозга у пациентов с АГ без МС исходно и после 24 недельной терапии ирбесартаном (в %)
Область перфузии Левое полушарие Правое полушарие
До терапии После терапии Р До терапии После терапии Р
Затылочно-теменные 83,75±10,03 97,5±2,61 <0,05 83,75±10,03 9б,25±2,26 <0,05
Теменные 90±11,08 97,5±4,52 <0,005 88,75±12,99 9б,25±6,78 <0,005
Височные 90±18,09 94,25±10,4 <0,05 93,75±11,31 94,25±10,4 <0,05
Височно-теменные 100±0 100±0 нд 100±0 100±0 нд
Лобно - височно - теменные 100±0 100±0 нд 100±0 100±0 нд
Лобно-теменные 80,5±12,39 93,75±4,52 <0,005 79,5±В,94 88,75±11,89 <0,05
нд - не достоверно
Таблица 9. Показатели перфузии головного мозга у пациентов с АГ без МС исходно и
Области перфузии Левое полуша1 эие Правое полушарие
До терапии После терапии Р До терапии После терапии Р
Затылочно-теменные 69,53±7,21 93,42±14,14 <0,05 74± 10,92 93,61±8,54 <0,05
Теменные 76,5 8± 14,4 94,21±13,42 <0,01 74,89± 10,94 92,28 ±7,74 <0,01
Височные 84,72±13,66 94±13,42 <0,0005 91,11±15,1 94,72±10,21 <0,05
Височно-теменные 8б,94±13,84 96,94±6,45 <0,005 88.06±13,08 92.78± 10,32 <0,05
Лобно-височно-теменные 100±0 100±0 НД 100±0 100±0 нд
Лобно-теменные 77,78±12,97 91,17±13,12 <0,005 77,5± 10,99 93,81±10,99 <0,0005
нд - не достоверно
У пациентов с СД наблюдались аналогичные по тяжести нарушения перфузии, и состояние этих пациентов было также улучшено, хотя и в меньшей степени, чем у пациентов с МС (Таблица 10).
Таблица 10. Показатели перфузии головпого мозга у пациентов с СД исходно и после 24 недельной терапии ярбесяртаном (в%)
Области перфузии Левое полуша] же Правое полушарие
До терапии После терапии Р До терапии После тесании Р
Затылочно-теменные 67,5±5 79,33±8,67 <0,0005 69,5±4,42 80,83±7,64 <0,0005
Теменные 69,№12,58 76,33±11,85 <0,005 65±4,26 80,5±13,47 <0,005
Височные 87,5±12,34 90±13,82 нд 85±14,14 80,83*14,89 нд
Височно-теменпые 93,33±12,31 97,5±8,66 нд 95±11,68 99,№2,89 нд
Лобно-височно-теменные 100±0 100±0 нд 100±0 ЮСЫ) нд
Лобно-теменные 74,17±10,19 78,33±14,35 нд 68,83±3,59 70,83*6,34 нд
нд - не достоверно.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Результаты нашего исследования подтвердили высокую антигипертензивную эффективность ирбесартана. В качестве монотерапии ирбесартан привел к достижению целевых уровней АД у 80% больных с АГ без МС, 70% больных с АГ в сочетании с МС и 50% больных с АГ и СД типа 2. Однако наиболее интересными оказались выявленные в данной работе метаболические эффекты ирбесартана.
На фоне 24 недельной терапии ирбесартаном отмечалось достоверное снижение массы тела у пациентов с МС и СД типа 2. При этом показатель абдоминального типа ожирения - ОТ - снизился значимо во всех 3-х группах пациентов. Очевидно, что масса тела снижалась за счет уменьшения висцерального жира, который посредством биологически активных веществ, вырабатываемых в его адипоцитах, принимает участие в метаболизме углеводов, липидов и влияет на чувствительность к инсулину.
Уровень глюкозы натощак и после нагрузки глюкозой, а также ОХС, ХС ЛПНП и ТГ снижались достоверно у пациентов с МС и СД. Причем снижение было тем очевиднее, чем выше были исходные их значения. В этих же группах пациентов значимо повышался уровень ХС ЛПВП.
ГИ исходно выявлялась у пациентов с АГ без метаболических нарушений и у пациентов с МС, тогда как уровни инсулина у больных с СД были ниже нормальных значений, что подчеркивает необратимые изменения (истощение) бета-клеток поджелудочной железы при СД. Снижение чувствительности к инсулину отмечалось не только у больных с МС и СД, но и у 60% пациентов с АГ без ожирения и явных
метаболических нарушений. Этому факту есть подтверждение в литературных источниках, в которых сообщается о выявлении ГИ и ИР у части больных с эссенциальной АГ [Ferranini Е, 1997]. Действительно, АГ за счет повышения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), может нарушать доставку глюкозы к периферическим тканям и, таким образом, снизить ее утилизацию и привести к ИР [И. Е. Чазова, 2004]. Терапия ирбесартаном оказала позитивное влияние на показатели инсулина, чувствительность к инсулину, а также фазы секреции инсулина во всех 3-х исследуемых группах пациентов. Однако это влияние качественно различалось в каждой из групп.
На фоне терапии ирбесартаном существенно уменьшилась ГИ у больных с АГ без метаболических нарушений и у больных с АГ и МС, в то время как исходно сниженный постпрандиальный уровень инсулина у больных с СД значимо повысился. Показатель чувствительности к инсулину более значимо повысился у больных с МС, что подтверждает обратимость изменений у этой категории больных.
Наиболее интересными представляются результаты динамики фаз секреции инсулина в каждой из 3-х групп. У больных с АГ без метаболических нарушений 1-я фаза секреции инсулина была достаточно выраженной, однако отмечалась задержка во времени ее появления. Терапия ирбесартаном привела к возвращению в нормальные временные параметры 1-й фазы секреции инсулина у больных этой группы.
У пациентов с МС также отмечалось нарушение 1 - й фазы секреции инсулина, пик которой был слабо выражен. На фоне терапии ирбесартаном произошло восстановление достаточного пика секреции инсулина.
В группе пациентов с СД типа 2 были нарушены обе фазы секреции инсулина: отмечалась монотонность кривой, т. е. отсутствие пиков секреции. Терапия ирбесартаном не повлияла на 1-ю фазу, однако значимо улучшилась 2-я фаза секреции инсулина (повысилась его секреция), за счет чего, вероятно, отмечалось значимое снижение уровня глюкозы в крови у этих пациентов.
Результаты представленного исследования показали, что ирбесартап обладает дополнительными свойствами, позволяющими ему позитивно влиять на метаболические процессы. Вероятно, с одной стороны ирбесартан способен повышать чувствительность к инсулину, с другой - улучшать секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Первое, возможно, обусловлено частичным взаимодействием ирбесартана с ядерными гормональными рецепторами пролифератора пероксизом (PPAR-гамма) висцеральной жировой ткани, что приводит к повышению секреции адипонектина адипоцитами [Ciasen R, 2005]. Недостаточная секреция адипонектина вызывает снижение
чувствительности к инсулину. Повышение содержания адипонектина в свою очередь приводит к уменьшению секреции резистина и альфа-фактора некроза опухоли, повышению активности транспортеров глюкозы и липопротеинлипазы [Chandran М, 2003]. Все эти процессы снижают поступление в кровь свободных жирных кислот и, таким образом, повышению чувствительности к инсулину [Furuhashi М, 2003], что было получено у больных с MC в настоящей работе.
Повышение секреции инсулина на фоне приема ирбесартана, которое было продемонстрировано в нашем исследовании у пациентов с СД, вероятно, обусловлено его способностью улучшать ионный обмен [Sheen А, 2000] и микроциркуляцию островков Лангерганса поджелудочной железы [Kahn S, 2003].
Кроме того, в нашей работе было выявлено значимое улучшение микроциркуляции головного мозга у всех больных на фоне терапии ирбесартаном. Вероятно, это также обусловлено несколькими причинами. С одной стороны, ирбесартан повышает содержание тканевого активатора плазминогена [Braun N, 2002] и обладает противовоспалительным [Navalkar S, 2001], антиоксидантным [Khan В, 2001] и антипролиферативным [Schiffrin Е, 2002] действиями, что улучшает реологические свойства крови. С другой стороны, повышение чувствительности к инсулину и, как следствие, снижение гипергликемии и гиперлипидемии, приводит к уменьшению оксидативного стресса и снижению агрегации тромбоцитов [Lopez-Farre А, 2001], что в свою очередь препятствует тромбообразованию. Кроме того, снижение ИР улучшает функцию эндотелия сосудов и NO-зависимую вазодилятацию.
Таким образом, согласно результатам нашего исследования и данным литературы, ирбесартан является идеальным препаратом для лечения АГ, в том числе у больных с высоким сердечно-сосудистым риском, который наряду с хорошей антигипертензивной эффективностью, обладает дополнительными позитивными метаболическими эффектами и органопротективными свойствами.
1. Терапия ирбесартаном в течение 24 недель оказала выраженный антигипертензивный эффект как у пациентов с АГ без метаболических нарушений, так и у пациентов с MC и СД. Целевых уровней достигли 80% пациентов с АГ без MC, 70% пациентов с MC и 50% с СД.
2. В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с MC и СД произошло достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак и постпрандиальной гликемии. У пациентов с АГ без метаболических нарушений
гликемия оставалась в пределах нормы как исходно, так и после терапии ирбесартаном.
3. Терапия ирбесартаном в течение 24 недель привела к достоверному уменьшению гиперинсулинемии натощак у пациентов с МС, постпрандиальной гиперинсулинемии у пациентов с АГ и МС, снижению уровня С-пептида натощак у пациентов с МС, а также достоверному повышению постпрапдиалышго уровня инсулина у больных с СД.
4. Как у пациентов с МС и СД, так и у 60% пациентов с АГ без явных метаболических нарушений, имелось исходное снижение чувствительности к инсулину. Терапия ирбесартаном привела к достоверному повышению индекса чувствительности периферических тканей к инсулину у пациентов с МС и недостоверному повышению у пациентов с АГ без метаболических нарушений и СД.
5. Терапия ирбесартаном привела к достоверному снижению исходно повышенных уровней ОХС, ЛПНП и мочевой кислоты, а также достоверному повышению исходно сниженного уровня ЛПВП у пациентов с МС и СД.
6. У больных с АГ как без метаболических нарушений, так и при наличии МС и СД типа 2, отмечается снижение перфузии мозга в затылочно-темеиных и лобно-теменных отделах головного мозга. У пациентов с МС и СД снижение перфузии более выражено и затрагивает также теменные и височные области.
7. Терапия ирбесартаном в течение 24 недель привела к достоверному улучшению перфузии головного мозга в областях с ее исходным снижением у пациентов с АГ без метаболических нарушений, а также с сочетанием с МС и СД.
Практические рекомендации:
1. При выборе аптигипертензивной терапии больным с АГ в сочетании с МС и/или СД типа 2 следует отдать предпочтение АРА ирбесартану как препарату, позитивно влияющему на метаболические нарушения.
2. Больным с АГ и высоким риском цереброваскулярных осложнений рекомендуется назначение АРА ирбесартана с целью улучшения микроциркуляции головного мозга.
3. В специализированных научно-практических учреждениях проведение ОЭКТ для изучения состояния перфузии головного мозга целесообразно у больных с осложненным течением АГ для выявления групп повышенного риска развития
цереброваскулярных осложнений и определения тактики лечения этой категории больных.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. В. Б. Мычка, P. M. Ботиева, К. М. Мамырбаева, И. Е. Чазова. Терапия акарбозой как профилактика множественных сердечно-сосудистых факторов риска метаболического синдрома. Артериальная гипертензия. Том 9, №2, 2003, стр. 5154.
2. И. Е. Чазова, В. Б. Мычка, К. М. Мамырбаева, В. В. Горностаев, И. М. Двоскина, В. Б. Сергиенко. Цереброваскулярные осложнения при метаболическом синдроме: возможные подходы к снижению риска. Тер. Архив 2004;6:29-32.
3. К. М. Мамырбаева, В. Б. Мычка, И. Е. Чазова. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. CONSILIUM medicum 2004;6(5):320-324.
4. В. Б. Мычка, К. М. Мамырбаева, В. Б. Сергиенко, В. П. Масенко, И. Е. Чазова. Возможности первичной профилактики церебро-васкулярных осложнений у больных с метаболическим синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006;5(2):33-39.
5. В. Б. Мычка, К. М. Мамырбаева, В. П. Масенко, В. Б. Сергиенко, И. Е. Чазова. Возможности первичной профилактики церебро-васкулярных осложнений у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией. Кардиологический вестник 2006;I(XII):29-32.
6. В. Б. Мычка, Д. Э. Дуишвили, К. М. Мамырбаева, В. П. Масенко, И. Е. Чазова. Телмисартан - эффективное средство для лечения метаболического синдрома. Consillium medicum 2006;8(5):50-54.
7. К. Mamytbaeva, V. Mychka, R. Bogieva, V. Masenco, I. Chazova. Moxomdin monotherapy in patients with mild arterial hypertension and metabolic syndrome: influence on blood pressure, glucose and lipids metabolism. J. Hyperetension 2004; vol. 22(Suppl. 2):S370
8. K. Mamyrbaeva, V. Mychka, I. Chazova, V. Sinitzin. Effect of quinapril on arterial hypertension and myocardial mass in patients with mild to moderate arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. J. Hypertension 2005, vol. 23 (suppl2):S102
9. K. Mamyrbaeva, V. Mychka, I. Chazova. Effect of "Ko-Renitec" on blood pressure, glucose, lipids and purine metabolism in patients with mild-to-moderate arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. J. Hypertension 2005, vol. 23 (suppl2):S402.
10. V. Mychka, I. Chazova, K. Mamyrbaeva, V. Gomostaev, V. Sergienko. Effect of enoxaparin on brain perfusion, glucose and lipids metabolism in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. European Heart Journal 2005; vol. 26 (Suppl. 1):2947.
11. V. Mychka, I. Chazova, K. Mamyrbaeva, V. Gomostaev, V. Sergienko. Effect of enoxaparin on brain perfusion in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. J. Hypertension 2005, vol.23 (suppl 2):S127.
12. V. Mychka, K. Mamyrbaeva, I. Chaziva. Use of Acarbose in treatment of patients with arterial hypertension and prevention of diabetes mellitus: results from APREL. 1!I International Congress on Prediabetes and the metabolic syndrome. Berlin, April 2005 (poster).
13. Chazova, V. Mychka, K. Mamyrbaeva. Influence of Acarbose treatment on body mass, glucose and lipids metabolism in patients with metabolic syndrome: results from APREL trial. 1st International Congress on Prediabetes and the metabolic syndrome. Berlin, April 2005 (poster).
14. N. V. Flegontova, V. B. Mychka, I. E. Chazova, KM. Mamyrbaeva, V. P. Masenko Effects of rosuvastatin (Crestor) in patients with metabolic syndrome. J. Hypertension 2006; vol. 24 (Suppl. 4):S217.
15. V. B. Sergienko, I..Ye. Chazova, K. M. Mamyrbaeva, V. B. Mychka Effect of crestor on brain perfusion in patients with metabolic syndrome and arterial hypertension. J. Hypertension 2006; vol. 24 (Suppl. 4):S200.
16. K. M. Mamyrbaeva, V. B. Mychka, I. Ye. Chazova, V. P. Masenko Effect of Noliprel on blood pressure, glucose, lipids metabolism and insulin sensitivity in patients with metabolic syndrome and arterial hypertension. J. Hypertension 2006; vol. 24 (Suppl. 4):S210.
17. V. B. Mychka, I..Ye. Chazova, K. M. Mamyrbaeva, V. B. Sergienko Effect of noliprel on brain perfusion in patients with metabolic syndrome and arterial hypertension. J. Hypertension 2006; vol. 24 (Suppl. 4):S205.
Подписано в печать 31.01.2007. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 шт.
Типография "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. 162-00-16
Сердечно-сосудистый континуум: от артериальной гипертензии до хронической сердечной недостаточности
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обусловливают почти половину всей смертности на европейском континенте. Ежегодно в 53 странах — членах ВОЗ от этой патологии умирает 4,35 млн чел. а в Европейском Союзе (ЕС) — 1,9 млн чел. В структуре сердечно-сосудистой смертности преобладает коронарная болезнь сердца (КБС), составляя 40%. Из ежегодных затрат на лечение сердечно-сосудистых заболеваний стран Европейского Союза, которые составляют 169 млрд евро (в среднем 372 евро на человека в год), 27% от этой суммы приходится на лечение пациентов с коронарной болезнью сердца. Львиная доля денег уходит на терапию самого частого и грозного осложнения — хронической сердечной недостаточности (ХСН). Заметим, что прогноз жизни лиц, страдающих ХСН, напрямую зависит от социально-экономических условий: у бедных людей риск смерти на 39% выше, чем у финансово обеспеченных.
В свое время это определило приоритеты в расходах средств органов здравоохранения в «старых» странах Европейского Союза, что принесло свои плоды: заболеваемость и смертность от коронарной болезни сердца здесь неуклонно снижается. Такая же картина наблюдается в скандинавских странах, США и Японии, когда-то лидировавшей по смертности от артериальной гипертензии (АГ). Вместе с тем число пациентов с ХСН повсеместно и прогрессивно растет. В чем же причина этого роста и есть ли возможности у кардиологов как-то изменить ситуацию?
Эпидемиологические аспекты
Помимо основной причины этого роста — постарения населения, немалый вклад, как это ни парадоксально, вносят кардиологи на поприще лечения своих пациентов. Например, снижение смертности от инфаркта миокарда (ИМ), улучшение выживаемости пациентов ведут к увеличению числа лиц с систолической дисфункцией левого желудочка (СД ЛЖ), развивающейся в постинфарктном периоде у 40% больных (TRACE), а успешная антигипертензивная терапия больных с артериальной гипертензией — пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка. С другой стороны, диастолическая дисфункция левого желудочка еще быстрее появляется у больных с артериальной гипертензией, если антигипертензивная терапия проводится неадекватно, что встречается нередко. В среде специалистов летучим является «правило половинок », гласящее, что «только половина пациентов знает, что они больны артериальной гипертензией, из них лечится еще половина, а из нее половина лечится эффективно ».
Ежегодно в мире из более чем 1 млрд больных с артериальной гипертензией умирает 7,1 млн пациентов по причине неудовлетворительного контроля АД. В 1995 г. например, в Великобритании пациенты с впервые установленным диагнозом артериальной гипертензии уже спустя несколько месяцев прекращали прием антигипертензивных лекарств, в США и Испании антигипертензивные лекарства получают 84 и 85% пациентов, но из них АД эффективно контролируют только 53 и 27% соответственно. По другим данным, приведенным проф. М. П. Савенковым на заседании кардиологической секции Московского городского общества терапевтов 18 октября 2007 г. в США эффективный контроль АД осуществляется у 30% пациентов, а в России — только у 12%.
По данным авторитетного Фремингемского исследования, выполненного в эпоху отсутствия эффективных антигипертензивных лекарств, застойная ХСН являлась причиной смерти 40% больных с артериальной гипертензией. Последующие наблюдения эпидемиологов подтвердили факт особой значимости артериальной гипертензии как фактора риска хронической сердечной недостаточности. В частности, по данным 14-летнего Фремингемского исследования, артериальная гипертензия сама по себе или в сочетании с коронарной болезнью сердца предшествовала клиническим проявлениям хронической сердечной недостаточности в 70% случаев как у мужчин, так и у женщин. При АД выше 160/100 мм рт. ст. риск развития ХСН в 2 раза выше, чем при АД ниже 140/90 мм рт. ст. Атрибутивный (популяционный) риск развития хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией мужского пола составляет 39, женского — 59%. Для сравнения: при стабильной стенокардии он составляет соответственно 5 и 6%, сахарном диабете — 6 и 12%.
Этиопатогенетические аспекты
Артериальной гипертензии как основному фактору риска развития хронической сердечной недостаточности уделяется огромное внимание в силу многих причин. Еще в 1991 г. известными учеными V. Dzau и E. Braunwald введен термин «сердечносо-судистый континуум ». По этой модели (рис. 1) сердечно-сосудистые заболевания представляют собой последовательную цепочку событий: старт начинается с основных факторов риска (ФР), к которым относят прежде всего артериальную гипертензию, дислипидемию, сахарный диабет, инсулинорезистентность и курение. Если ничего не предпринимать, например не лечить артериальную гипертензию, то рано или поздно пациент может получить инсульт или приобрести коронарную болезнь сердца, а далее цепочка грозных осложнений завершится неизбежным развитием ХСН и смертью.
В 2001 г. A. M. Dart и B. A. Kingwell описали второй («патофизиологический») континуум (рис. 2), который представляет собой порочный круг, стартующий с этапа повреждения эндотелия сосудов и его дисфункции — этой первопричины атеросклероза артерий. Далее круг замыкается посредством повышения жесткости стенок резистивных сосудов, что ведет к ускорению пульсовой волны и повышению пульсового давления, а также давления крови в аорте. В итоге дисфункция эндотелия прогрессирует, повышается риск атеротромботических осложнений. По этой модели артериальная гипертензия является ключевым фактором ускорения атеросклеротического процесса и появления коронарной болезни сердца. Последняя сопровождается ишемическим повреждением миокарда вплоть до развития ИМ и дисфункции сердечной мышцы.
У больных артериальной гипертензией сердце вынуждено адаптироваться к условиям работы против высокого сопротивления периферических сосудов, которые в ответ на повышение АД спазмируются. Рано или поздно стенка левого желудочка сердца утолщается, что на первых порах является результатом его адаптации. Со временем в гипертрофированных кардиомиоцитах (КМЦ) появляются дегенеративные изменения, в интерстициальных пространствах накапливается коллаген. Уже на ранних этапах артериальной гипертензии формируются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и диастолическая дисфункция левого желудочка (ДД ЛЖ). Даже мягкая артериальная гипертензия увеличивает риск появления ГЛЖ в 2-3 раза — этого фактор риска возникновения инфаркта миокарда и желудочковых аритмий. Возникновение дисфункции эндотелия сосудов в условиях окислительного стресса способствует ускоренному прогрессированию атеросклеротического процесса в сосудах, в том числе и коронарных. Это создает угрозу ишемии миокарда и повышает риск возникновения ИМ, чему способствует снижение перфузии мышцы левого желудочка вследствие наличия его гипертрофии.
Если диастолическая дисфункция левого желудочка является результатом его нагрузки высоким сопротивлением, то систолическая дисфункция левого желудочка формируется вследствие перегрузки объемом. Снижение перфузии тканей кровью сопровождается компенсаторной активацией нейроэндокринных систем, прежде всего симпатоадреналовой (САС) и РААС. Гиперактивация последних ускоряет процесс прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Заметим, что систолическая дисфункция левого желудочка встречается у 2% населения, у 50% больных она протекает бессимптомно. пациенты не лечатся, что ухудшает прогноз их жизни.
Основные медикаментозные подходы к снижению риска развития ХСН
В рекомендациях Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского кардиологического общества (www. escardio. org ) подчеркивается, что «благоприятное действие антигипертензивной терапии обусловлено достигаемым снижением АД независимо от используемого средства, с помощью которого это снижение достигнуто », и «основные классы антигипертензивных лекарств — диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) — одинаково подходят как для начальной, так и для поддерживающей терапии ». В то же время признается, что эффективность отдельных классов антигипертензивных лекарств может быть большей в некоторых специфических группах больных.
Анализ результатов 12 наиболее значимых исследований по лечению артериальной гипертензии, в которых учитывались случаи возникновения хронической сердечной недостаточности, показал, что антигипертензивная терапия снижает их риск в среднем наполовину, в то время как риск коронарной болезни сердца — на 16%, инсультов — на 38%, ГЛЖ — на 35%. Последнее имеет особую значимость, поскольку без предшествующей артериальной гипертензии оно возникает очень редко и сначала имеет компенсаторное значение.
При формировании диастолической дисфункции левого желудочка, когда снижается коронарный резерв и могут появляться разного рода аритмии, ситуация еще обратима. С этапа возникновения систолической дисфункции левого желудочка ремоделирование сердечной мышцы приобретает необратимый характер. Заметим, что ГЛЖ удваивает абсолютный риск возникновения инфаркта миокарда у пожилых (этой наиболее частой причины быстрого появления систолической дисфункции левого желудочка), но самый высокий относительный риск инфаркта миокарда при ГЛЖ наблюдается у лиц среднего возраста, страдающих артериальной гипертензией.
P. A. Meredith и J. Ostergen, A. U. Klingbeli et al. провели анализ эффективности различных антигипертензивных лекарств с позиции влияния на массу левого желудочка. Базовыми данными для метаанализа послужили результаты 80 исследований (n = 3767 пациентов) активного лечения и 17 — плацебоконтролируемой антигипертензивной терапии (n = 346 больных). Установлено, что как антагонисты кальция, так и иАПФ оказывают более выраженное действие на ГЛЖ, чем бета-адреноблокаторы. В то же время все больше данных свидетельствуют о том, что самыми эффективными в этом плане лекарственными препаратами являются антагонисты рецепторов к ангиотензину II (CATCH; LIFE). По крайней мере, сегодня с уверенностью можно утверждать, что их эффект не хуже, чем иАПФ. Накопленный кардиологами опыт лечения больных артериальной гипертензией дает основание рекомендовать в качестве основной стратегии по регрессу ГЛЖ лекарства, воздействующие на РААС.
В этом плане близко стоит и вопрос лечебной тактики при наличии у больных фибрилляции предсердий. Последняя встречается у каждого третьего пациента с ХСН и несет в себе риск увеличения смертности от сердечно-сосудистых причин, особенно от инсульта мозга. По данным V. Fuster et al. у таких пациентов риск ишемического инсульта мозга в 2-7 раз выше, чем у больных без фибрилляции предсердий. ХСН является частой причиной возникновения фибрилляции предсердий, но при плохо контролируемой частоте сердечных сокращений фибрилляция предсердий может приводить к появлению и быстрому прогрессированию хронической сердечной недостаточности. У больных с артериальной гипертензией и ГЛЖ риск развития фибрилляции предсердий составляет 42% (Manitoba Follow-Up Study:). Немалый вклад в появление фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией вносит РААС, поэтому и с этих позиций предпочтение должно отдаваться иАПФ (SOLVD) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (CHARM:). Доказано, что они способны воздействовать на процесс ремоделирования левого предсердия, увеличение которого ассоциируется с возникновением фибрилляции предсердий.
Появились сообщения об эффективном использовании статинов для профилактики фибрилляции предсердий у пациентов с левожелудочковой дисфункцией, после операций на сердце (ARMYDA-3), после кардиоверсии, а также при фармакотерапии пациентов с коронарной болезнью сердца. Их полезное действие объясняется с позиции влияния на процесс воспаления и антиоксидантного эффекта. По опыту D. Amar et al. антифибрилляторное действие статинов проявляется также у пациентов с нормальным уровнем С-реактивного белка (СРБ). Отметим, что связь между воспалением сосудов, уровнем СРБ и риском возникновения фибрилляции предсердий хорошо доказана.
На планете из 1 млрд людей, страдающих артериальной гипертензией, 7,1 млн умирает ежегодно в результате неадекватной антигипертензивной терапии. Две трети смертей обусловлено инсультом мозга, хотя хорошо известно, что снижение САД всего на 5 мм рт. ст. сопровождается уменьшением риска смерти от инсульта на 14%. Это кажется простой задачей. Она решаема при использовании практически любого из антигипертензивных лекарств, например клофелина. В то же время использование последнего, судя по опыту финских коллег, повышает риск возникновения инсульта мозга. Таким образом, по своим отдаленным результатам применения не все антигипертензивные лекарства одинаковы.
Наиболее убедительные данные по профилактике риска развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности и ее осложнений получены при использовании у больных артериальной гипертензией иАПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II. обладающих органопротективными свойствами. У всех этих лекарственных препаратов имеется «класс-эффект» в отношении снижения летальности и смертности от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ХСН с левожелудочковой дисфункцией; у больных, перенесших ОИМ с систолической дисфункцией левого желудочка и без нее; высокого коронарного риска; страдающих сахарным диабетом (СД) и с дисфункцией почек. Все они высоко эффективны как антигипертензивные лекарства, хотя, по последним данным, по влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией они сопоставимы с другими антигипертензивными лекарствами, что подтверждено по завершении ряда крупных программ. В частности, в исследованиях THOMS, STOP-2, HANE, CAPPP, UKPDS, ALLHAT существенных преимуществ одних антигипертензивных лекарств перед другими в плане улучшения прогноза у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, не установлено.
В то же время даже иАПФ представляют собой группу разнородных химических соединений, что предполагает различную эффективность в специфических группах больных. По данным J. P. Tsikouris et al. у пациентов с ОИМ в анамнезе с систолической дисфункцией левого желудочка квинаприл намного эффективнее эналаприла в плане снижения сердечно-сосудистой смертности, а также уровня СРБ — этого важнейшего маркера сосудистого воспаления и предиктора риска коронарных осложнений.
Если трандолаприл оказался эффективным лекарством в плане улучшения прогноза у пациентов с левожелудочковой дисфункцией после перенесенного ОИМ при назначении в сравнительно небольшой дозе, это автоматически не означает, что он будет столь же эффективен и у больных без систолической дисфункции левого желудочка. Дело в том, что наличие систолической дисфункции левого желудочка, как правило, является причинным фактором формирования застойной формы хронической сердечной недостаточности. У таких больных наблюдается чрезмерная активизация нейрогуморальных систем, чего может не быть у лиц без явлений левожелудочковой дисфункции. В этом случае эти дозы трандолаприла могут быть неэффективными.
В рамках обсуждаемой темы данной статьи принципиальную значимость имеют выводы двух крупных исследований — EUROPA и HOPE, несмотря на разницу в дизайне и поставленных целях. Применение периндоприла (EUROPA) у больных коронарной болезнью сердца высокого риска, но значительно (на 40-80%) меньшего, чем у пациентов в исследовании HOPE с рамиприлом, привело к снижению риска ОИМ на 24%, а ХСН — на 39%. Данный результат не может быть истолкован исключительно антигипертензивным эффектом периндоприла, поскольку из 12218 пролеченных пациентов артериальная гипертензия была только у 27% больных, а снижение САД и ДАД составило соответственно 5 и 2 мм рт. ст.
Поразительные данные получены в исследовании HYVET, в котором эффективная антигипертензивная терапия (арифон ретард +/— престариум ) больных старческого возраста привела к 64%-му снижению риска возникновения хронической сердечной недостаточности. Впечатляющие результаты получены в исследовании HOPE у пациентов, уже перенесших инсульт мозга, у лиц очень высокого коронарного риска. Из 9541 больного в возрасте старше 55 лет артериальной гипертензией страдала примерно половина пациентов. Назначение рамиприла привело к сравнительно небольшому снижению САД и ДАД (на 3,0 и 1,0 мм рт. ст. соответственно), но риск ОИМ снизился на 20%. По завершении 4,5-летнего исследования HOPE стартовало дополнительное — HOPE/HOPE-TOO длительностью в 2,6 года. Его особенностью явилась сопоставимость частоты применения иАПФ в группах лиц, получавших рамиприл (72%) и плацебо (68%). Дополнительное снижение относительного риска ОИМ составило 19%, ХСН — 27,8%, что объяснялось особенностью действия самого лекарства.
Крайне интересными представляются данные канадских коллег, проведших ретроспективный анализ годичной выживаемости больных, перенесших ОИМ, в 109 стационарах провинции Квебек, которые получали различные иАПФ. Интересными с той точки зрения, что оценен реальный результат практических врачей не у селективно отобранных пациентов, как это принято в испытательных программах, а в популяции больных своего региона. Отслежена судьба 7512 пациентов в возрасте старше 65 лет. По результатам анализа установлено, что наиболее эффективными в снижении смертности в течение одного года оказались рамиприл и периндоприл. По своей эффективности остальные иАПФ были ранжированы следующим образом: лизиноприл > эналаприл > квинаприл > фозиноприл > каптоприл .
Скорректированные отношения риска и доверительного интервала (доверительный интервал 95%) составили соответственно: 0,98 (0,60-1,60); 1,28 (0,98-1,67); 1,47 (1,14-1,89); 1,58 (1,10-2,82); 1,56 (1,132,15). При назначении рамиприла не ранее 3-10-го дня от начала ОИМ смертность в течение первого месяца снижалась на 27%, в течение 15 мес. — на 20%. То есть реальная практика подтвердила справедливость выводов двух наиболее значительных программ — EUROPA по периндоприлу и HOPE по рамиприлу. Заметим, что в представленные канадцами данные вписываются результаты двух крупных исследований — QUIT по квинаприлу и PEACE по трандолаприлу, в которых против ожидаемого не получено улучшения прогноза жизни у лиц с высоким риском коронарной болезни сердца, не страдающих ХСН и не имеющих левожелудочковую дисфункцию.
При теоретическом обсуждении двух групп нейромодуляторов — антагонисты рецепторов к ангиотензину II и иАПФ — преимущества первых несомненны. Подтверждением их выраженного органопротективого действия служат, например, результаты апробации антагонистов рецепторов к ангиотензину II у пациентов с дисфункцией почек (RENAAL, LIFE) — органа-мишени больных с артериальной гипертензией. В реальной практике ни у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих ГЛЖ (CATCH), ни у больных ХСН (ELITE II:; Val-HeFT:), преимущества антагонистов рецепторов к ангиотензину II перед иАПФ доказаны не были. Как разочарование можно расценить слова главного куратора исследования ONTARGET, канадского профессора Salim Yusuf, высказанные после сравнительного анализа термисартана и рамиприла на 57-й Ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологов в г. Чикаго (2008): «Сегодня тельмисартан является единственным из антагонистов рецепторов к ангиотензину II препаратом, обладающим как кардио-, так и вазопротективными свойствами, реализация которых у больного высокого риска происходит независимо от антигипертензивного действия. В плане протективного эффекта он не уступает рамиприлу ».
Таким образом, в настоящее время наиболее убедительные данные по возможности предупреждения риска возникновения хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией имеются у сторонников применения иАПФ. В плане снижения риска развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией предпочтительнее других выглядят периндоприл и рамиприл. Первый оказался эффективным даже у такой сложной категории пациентов, как больные артериальной гипертензией старческого возраста, то есть у лиц, у которых испытание многих лекарственных средств, за исключением антагонистов кальция, оказалось неуспешным.
Атрощенко Е. С. Атрощенко И. Е.
РНПЦ «Кардиология» Министерства здравоохранения РБ; Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.
style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">
Комментариев нет:
Отправить комментарий