Антоганист рецепторов ил-1

Ишемия мозга и ИЛ-1

Семейство лигандов ИЛ-1 состоит из трех изоформ: ИЛ-1альфа. ИЛ-1бета и ИЛ-1pa (антагонист рецептора ИЛ-1), которые кодируются тремя различными генами, но распознаются одинаковыми рецепторами ИЛ-1 типа I (ИЛ-1RI) с сопоставимой аффинностью. ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета биоактивны и приводят к разнообразным реакциям в клетках-мишенях. ИЛ-1бета синтезируется как большая молекула, которая биологически неактивна; она разделяется на части с массой 17 кД и становится активной под действием ИЛ-1бета-конвертирующего фермента (ICE). Микродозы ИЛ-1 вырабатываются в норме у здоровых людей, способствуют индукции антиоксиданта - супероксиддисмутазы в нейронах. пролиферации астроглии. В условиях патологии, в том числе ишемии, выработка ИЛ-1 микроглией является главным активирующим сигналом для индукции других провоспалительных цитокинов, а также стимуляции астроцитов к продукции потенциальных нейротоксичных веществ, таких как NO и метаболиты арахидоновой кислоты. Установлено, чтоэкспрессия гена ИЛ-1 в мозге вызывает вторичную экспрессию гена iNOS. что является причиной избыточного синтеза метаболитов NO [ Dinarello C. A. 1991. Kogure K. Yamasaki Y. 1996. Wong M. L. Bongiorno P. B. 1997 ].

Повышенная продукция ИЛ-1бета в условиях глобальной и фокальной ишемии продемонстрирована на животных моделях. Рекомбинированный человеческий ИЛ-1бета, введенный в желудочки мозга крыс, подвергшихся 60-минутной окклюзии средней мозговой артерии с последующей реперфузией, достоверно увеличивал отек мозга и размер церебрального инфаркта, а также количество адгезированных к эндотелию и инфильтрируюших область ишемии нейтрофилов. Выраженность данных эффектов линейно коррелировала с введенной дозой цитокина [ Buttini M. Sauler A. 1994. Minami M. Kuraishi Y. 1992. Yamasaki Y. Yamaya H. 1991 ].

В то же время в ответ на экспрессию ИЛ-1бета в аденогипофизе секретируется изоформа ИЛ-1pa. которая в противоположность ИЛ-1бета является эндогенным протективным агентом. По экспериментальным данным, протективный эффект экзогенного ИЛ-1pa проявляется в 40% случаев острой фокальной церебральной ишемии. При нейтрализации биологической активности ИЛ-1pa отмечается усиление гибели нейронов в ишемизированной области мозга. Доказано, что мРНК ИЛ-1pa всегда сопровождает мРНК ИЛ-1бета. Токсические эффекты ИЛ-1бета и ингибиторов ИЛ-1pa на нейроны реализуются как непосредственно, так и опосредованно через влияние на глиальные и эндотелиальные клетки. Понимание молекулярных механизмов экспрессии ИЛ-1pa и ИЛ-1бета в головном мозге в первые часы после ишемического инсульта позволит разработать новые терапевтические стратегии для предотвращения отсроченной гибели клеток [ Wong M. L. Bongiorno P. B. 1997. Гусев Е. И. Скворцова В. И. 2001 ].

Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-1-альфа (ИЛ-1-а); интерлейкина-1-бета (ИЛ-1-(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1.

Две известные формы ИЛ-1 (а и (3) — продукты раздельных генов. Они различаются своей аминокислотной последовательностью, но име­ют сходную трехразмерную структуру. Взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Глав­ной секреторной формой является ИЛ-1-(3.

Интерлейкин-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 облада­ют также некоторые опухолевые клетки.

Продукция ИЛ-1 может быть вызвана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности; антигены немикроб­ного происхождения; органические и неорганические соединения неан­тигенной природы, такие, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты; цитокины (например, ФНО-а, ИЛ-6); активные компоненты ком­племента (С5а); нейрогормоны (вещество Р); гликопротеины табака; ультрафиолетовые лучи; гамма-лучи; такие состояния, как гипоксия или гипероксия, перегревание и другие.

ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, ак­тивируемые при его повреждении. Как уже указывалось, ИЛ-1 является одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с воспалением продукция ИЛ-1 возраста­ет, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ.

ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, уси­ливает продукцию ими интерлейкина-2; индуцирует экспрессию ре­цепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Все это при­водит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазма­тические клетки.

ИЛ-1 воздействует на центральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адина­мию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы.

ИЛ-1 изменяет функцию эндокринной системы. Он активирует ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники, вызывает высвобождение гипо­таламусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секре­цию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эндокриннной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы.

ИЛ-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания тромбоцитов в крови.

ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1 Р): ИЛ-1Р типа I и ИЛ-1 Р типа II, внеклеточные домены которых сходны, а внут­риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. Связь ИЛ-1 с рецептором типа II не при­водит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа II действует как «ло­вушка» для ИЛ-1, предупреждая взаимодействие ИЛ-1 с чрезмерно боль­шим числом рецепторов типа I и вместе с этим чрезмерную активацию клеток-мишеней.

Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием цикло­оксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. Применение блокаторов цик­лооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индометацина) подавляет вызываемую ИЛ-1 лихорадку, снижение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ -1.

В организме человека существует сложная система регуляции по­тенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 I и II типов. Оба растворимых рецептора связывают свободный ИЛ-1, преду­преждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами.

Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 яв­ляется естественный антагонист рецептора ИЛ-1. Естественный антаго­нист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ-1. Размеры и структура его молекулы сходны с таковыми ИЛ-1. Антагонист рецепто­ра ИЛ-1 продуцируют многие клетки, в том числе и те, что продуцируют ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1 РА являются скорее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой фазы. Антагонист рецептора ИЛ-1 связывается с клеточными рецептора­ми для ИЛ-1, блокируя тем самым действие ИЛ-1 на его клетки-мишени. При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сиг­налом для начала каких-либо внутриклеточных процессов, в связи с чем его называют чистым рецепторным антагонистом. Введение антагонис­та рецептора ИЛ-1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 па­тологические процессы: лихорадку, сонливость, гипотензию, синтез бел­ков острой фазы в печени, симптомы септического шока in vivo.

Несмотря на существование указанных механизмов «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при ряде обстоятельств он проду­цируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превышать первоначальное повреждение. В та­ких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1-(3 обнаруживается при септическом шоке — клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром ха­рактеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличением содер­жания лейкоцитов в периферической крови. Многие симптомы септичес­кого шока можно воспроизвести у животных введением ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывают положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей.

При ревматоидном артрите — хроническом небактериальном вос­палении суставов — синовиальная оболочка инфильтрирована макрофа­гами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В си­новиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита — лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сус­тав ИЛ-1.

Интерлейкин-1 — один из главных медиаторов острого поврежде­ния легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдро­ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают увеличенную концентрацию ИЛ-1.

Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели бета-клеток под­желудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в разви­тии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Представле­ны данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — многофункциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в продуци­рующие антитела плазматические клетки. По своей химической структу­ре это белок с молекулярной массой около 26 кД.

К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробла­сты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Т-клетки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клет­ки и нейроны дискретных областей мозга.

Главными стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие линии опухо­левых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опу­холевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без всякой внешней сти­муляции.

Интерлейкин-6 — главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. Кроме того, он активирует ось гипоталамус­гипофиз—надпочечники, вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейоонами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активи­рованных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками.

Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для муль­типотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макро­фагов.

Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восста­новления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способ­ствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интер­лейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при рев­матоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань.

ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим мар­кером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пиког/мл), то при ряде заболеваний — травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быст­ро (например, через 1,5—4 ч после начала хирургической операции). Уровень ИЛ-6 снижается параллельно снижению температуры и затуханию сопутствующего повреждению воспаления. Степень подъема уровня ИЛ-6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.

Ф актор некроза опухолей альфа (ФНО-а) — третий ключевой гор­мон ответа острой фазы. Впервые обнаружен как агент, способный унич­тожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышей in vivo, появляющийся в сыво­ротке крови животных и человека во время бактериальных инфекций. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тя­желых хронических болезнях, что дало ему второе название — кахектин.

Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофа­ги, а кроме того, Т-клетки, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофи­лы, астроциты, тучные клетки.

Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген—антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Фактор некроза опухолей альфа обладает мощным провоспалитель­ным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его выс­вобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосу­дов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внекле­точный матрикс; стимулирует продукцию лейкоцитами активных метабо­литов кислорода; стимулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, втом числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, интерферона-гамма. Во время заживления раны ФИО содействует пролиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез.

Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, про­лиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФИО один из важных факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной актив­ностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опу­холей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro.

В то время как все перечисленные действия ФИО направлены на восстановление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его вы­зывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНО в крови. В числе токсических эф­фектов, вызванных быстрым и значительным увеличением ФНО, следует в первую очередь назвать резкие нарушения гемодинамики, характери­зующиеся снижением сократимости миокарда, падением минутного объе­ма сердца, уменьшением венозного возврата. Высокие концентрации ФНО вызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров. Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНО нарушает антикоагулянтные свойства эн­дотелия сосудов, что способствует возникновению синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Гиперпродукция ФНО мо­жет вызывать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кро­воизлияния в надпочечники.

Меньшее, но длительное увеличение концентрации ФНО вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболиз­мом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистеность к инсулину.

Как острые, так и хронические эффекты ФНО являются следствием его прямого действия на клетки-мишени и действия других веществ, выс­вобождение которых ФНО стимулирует. Так, острое токсическое действие высоких концентраций ФНО связано с его прямым цитотоксическим дей­ствием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, глад­кие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождени­ем таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, интерферона-гамма, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов. Возникновение лихорадки и анорексии свя­зано с прямым действием ФНО на нейроны гипоталамуса. Прямое дейст­вие ФНО на клетки жировой ткани вызывает угнетение липогенных ферментов, в частности липопротеинлипазы, приводя к постепенному исчез­новению жировой ткани. Действие ФИО на мышцы вызывает инсулино­вую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенциала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцитов и уменьшению воды во внеклеточном пространст­ве, дегидратации тканей.

Существует два типа рецепторов для ФИО, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Рецепторы I типа име­ют молекулярную массу 55 «Да, молекулярная масса рецепторов II типа — 75 кДа. Многие, и прежде всего цитотоксические, эффекты ФИО на раз­личные клетки опосредуются рецепторами I типа (Рц55) Участие рецеп­торов II типа (Рц75) в цитотоксичности, возможно, сводится к тому, что они связывают ФНО и «передают» его затем Рц55, которые и обеспечи­вают передачу сигнала. Оба типа рецепторов разными способами уча­ствуют в реализации вызываемого ФНО клеточного апоптоза.

Цитотоксическое действие ФНО усиливается в присутствии ингиби­торов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют бел­ки, нейтрализующие или «сопротивляющиеся» цитотоксическому дей­ствию ФНО Высокая цитотоксичность ФНО для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков.

В сыворотке и в моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обна­ружены фрагменты внеклеточных доменов обоих типов рецепторов, из­вестные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в кро­ви существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО. Белки связываются с ФНО во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНО с цитоплазматическими рецепторами и предупреж­дая цитотоксисческое действие ФНО на клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-связывающих белков, как правило, на несколько порядков превышает молярную концентрацию ФНО, этого недо­статочно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНО при септическом шоке и менингите.

ГЛАВНЫЕ МЕДИАТОРЫ ОТВЕТА ОСТРОЙ ФАЗЫ

Читайте также:

Интерлейкин-1. ИЛ-1 представляет собой многофункциональный цитокин, впервые обнаруженный как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-1a (ИЛ-1a), интерлейкина-1b (ИЛ-1b) и антагониста рецептора для ИЛ-1.

Две известные формы ИЛ-1 (a и b) – продукты раздельных генов. Они отличаются аминокислотной последовательностью, но имеют трехмерную структуру. Они взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Главная секреторная форма ИЛ-1 – ИЛ-1b возникает после расщепления соответствующего предшественника с помощью специфической внутриклеточной протеазы, названной ИЛ-1-конвертирующим ферментом. ИЛ-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиоциты, нейтрофилы, В-лимфоциты, натуральные киллеры, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 обладают некоторые опухолевые клетки.

Синтез ИЛ-1 может быть вызван разными факторами: микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности, антигенами немикробного происхождения, органическими и неорганическими соединениями неантигенной природы таким, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты, цитокинами (ФНОa, ИЛ-6), активными компонентами комплемента (С_5а ), нейрогормонами (вещество Р), гликопротеинами табака, ионизирующим излучением, гипоксией, гипероксией, перегреванием и другими.

Биологические эффекты ИЛ-1. ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при его повреждении. Прежде всего, ИЛ-1 является медиатором воспаления, развивающегося на месте повреждения. Когда связанная с повреждением продукция ИЛ-1 возрастает, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ.

ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, усиливает продукцию ими ИЛ-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Это приводит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами он активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазматические клетки.

ИЛ-1 обладает выраженным действием на ЦНС. Образуясь на периферии, ИЛ-1 проникает в ткань мозга в крайне малых дозах только через сосудистую зону области третьего желудочка, где нет гематоэнцефалического барьера. Некоторая часть ИЛ-1 синтезируется нервными элементами ЦНС и эндотелиоцитами сосудов мозга. Источниками ИЛ-1 (почти исключительно ИЛ-1b) являются структуры гипоталамуса и гиппокампа, которые участвуют в формировании реакции стресса и координации функции нервной и эндокринной систем.

Синтез ИЛ-1b в мозге увеличивается через несколько часов после парентерального введения эндотоксина. Усиление продукции ИЛ-1 также происходит после приступа судорог или локального повреждения мозга (в последнем случае источником образования ИЛ-1 помимо нейроглии и нейронов могут быть макрофаги, проникшие сюда из кровеносного русла). При воспалительных процессах мозга (менингиты, энцефалиты) значительные количества ИЛ-1 обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Наличие в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, анорексию, адинамию, депрессию, изменение функции эндокринной системы.

ИЛ-1 активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, в первую очередь, через стимуляцию секреции кортикотропинрилизинг-фактора гипоталамусом, который повышает синтез и выброс гипофизом АКТГ, в результате чего в крови растет содержание кортизола. Аналогично усиливается выброс рилизинг-фактора для тиреотропного гормона, который стимулирует синтез тиреотропного гормона и тироксина. Увеличивается выброс вазопрессина. Одним из важных последствий изменения функций эндокринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы.

На стволовые полипотентные клетки костного мозга ИЛ-1 в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза действует как гемопоэтин, что ведет к тромбоцитозу и нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего, ИЛ-6 и ФНОa.

Свое биологическое действие на клетку-мишень ИЛ-1 реализует через рецепторы на цитоплазматической мембране. Имеется две разновидности интерлейкиновых рецепторов. Активация одно из них обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. Уже спустя 10-15 мин после взаимодействия с рецептором в клетке активируются многие протеинкиназы, переносятся в ядро транскрипционные факторы, что позволяет клетке начать транскрипцию генов, индуцируемых ИЛ-1.

Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участие циклооксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущей к образованию простагландинов. Применение блокаторов циклооксигеназы (например, аспирина, индометацина) подавляет вызванную ИЛ-1 лихорадку, анорексию и другие эффекты.

В организме существует сложная система регуляции потенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здорового человека и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые представляют собой фрагменты цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 первого и второго типов. Оба растворимых рецептора связывают избыток свободного ИЛ-1, предупреждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами.

Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 является естественный антагонист рецептора ИЛ-1 – третий член семейства ИЛ-1. Он синтезируется многими клетками, в том числе и теми клетками, которые продуцируют ИЛ-1, хотя главными источниками синтеза антагониста рецептора для ИЛ-1 являются, скорее всего, гепатоциты. Он специфически связывается с цитоплазматическими рецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самым действие самого ИЛ-1 на его клетки мишени. Взаимодействие самого ИЛ-1 с антагонистом рецептора не является сигналом для каких либо внутриклеточных процессов, а его введение в кровь здоровым людям не оказывает заметного влияния на их организм: ни количество лейкоцитов, ни биохимические показатели не изменяются, не реагируют на него и железы внутренней секреции. Вместе с тем, этот антагонист интерлейкинового рецептора эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 патологические процессы – лихорадку, гипотензию, синтез белков острой фазы печенью, симптомы септического шока.

Должное соотношение между продукцией ИЛ-1 и антагониста его рецептора во время болезни регулируется определенными цитокинами. Так, ИЛ-6 и ФНОa стимулируют продукцию ИЛ-1, а ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-b усиливают секрецию антагонистов ИЛ-1 и одновременно снижают секрецию ИЛ-1.

Хотя в организме существуют механизмы «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при некоторых условиях он синтезируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превысить первоначальное повреждение. В таких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни.

Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1b обнаруживается при септическом шоке – клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром характеризуется выраженной гипотензией, лихорадкой, лейкоцитозом. Многие проявления септического шока можно воспроизвести у животных инъекцией ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывает положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных и больных септическим шоком людей.

При ревматоидном артрите синовиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В синовиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита – лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сустав ИЛ-1.

Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, гибели В-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Есть данные, свидетельствующие о прогрессировании под влиянием ИЛ-1 миелолейкоза.

ИЛ-1 – один из главных медиаторов острого повреждения легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массированной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают высокое содержание ИЛ-1.

Интерлейкин-6. Многофункциональный цитокин ИН-6 впервые идентифицирован как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела. ИЛ-6 синтезируется макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, эпителиальными клетками, моноцитами, Т-клетками, кератоцитами кожи, клетками эндокринных желез, глиальными элементами и нейронами отдельных областей мозга.

Главным стимулятором синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНОa. ИЛ-1 секретируют также многие линии опухолевых клеток (остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток, опухолевые ткани продуцируют ИЛ-6 постоянно и в отсутствии всякой внешней стимуляции.

Реализация действия ИЛ-6 осуществляется через специфические рецепторы для ИЛ-6, наибольшее количество которых обнаруживается на гепатоцитах, почему до 80% всего вводимого меченого ИЛ-6 фиксируется клетками печени. Синтез рецепторов для ИЛ-6 осуществляется под влиянием самих молекул ИЛ-6. Рецепторы для ИЛ-6 имеются также на Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, активированных митогеном, фибробластах, моноцитах и др. Их находят также на мембранах клеток некоторых опухолей (гистиоцитомы, миеломы, астроцитомы и т. п.). Помимо фиксированных рецепторов имеется и растворимая форма интерлейкинового рецептора. Содержание растворимого рецептора для ИЛ-6 в крови значительно возрастает при аутоиммунных болезнях и плазмоцитомах, что может вызвать нежелательные последствия.

Биологическая роль ИЛ-6. ИЛ-6 – главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. ИЛ-6 активирует ось «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1 он опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

ИЛ-6 необходим для конечной дифференцировки активированных В-лимфоцитов в плазматические клетки. Он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, усиливает продукцию ИЛ-2 зрелыми Т-клетками.

ИЛ-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов, он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для полипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов. Кроме того, ИЛ-6 действует как фактор роста для некоторых неопластически трансформированных В-лимфоцитов, в том числе В-клеток человека, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр. Он может быть аутокринным фактором роста для клеток миеломы человека, клеток лимфомы, плазмоцитомы, гибридомы.

Роль ИЛ-6 в болезнях. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. ИЛ-6 способствует воспалительному повреждению суставов при ревматоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих кость.

Важную роль играет ИЛ-6 в патогенезе множественной миеломы – опухоли, образованной неопластически трансформированными плазматическими клетками. ИЛ-6 – главный фактор поддержания пролиферации злокачественных плазмобластов.

ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим маркером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пикограмм/мл), то при травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз выше этого уровня. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быстро, примерно через 1,5-4 часа после повреждения. Содержание ИЛ-6 уменьшается параллельно со снижением температуры и затуханием сопутствующего повреждению воспаления. Степень повышения уровня ИЛ-6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.

Фактор некроза опухолей. ФНО – третий ключевой гормон ООФ. Он впервые был обнаружен как агент, появляющийся в сыворотке крови животных и человека во время бактериальных инфекций, способный убивать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз опухолевого трансплантата in vivo. Он же оказался ответственным за развитие кахексии при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название – кахектин.

ФНОa (кахектин) представляет собой один из 10 известных членов семейства лигандов, активирующих близкие по структуре рецепторы. К этому семейству принадлежит также родственный ему ФНОb – лимфотоксин, который взаимодействует с теми же рецепторами, что ФНОa, но кодируется другим геном. Клетками-продуцентами ФНОa являются макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры, гранулоциты, астроциты и тучные клетки.

Синтез ФНОa индуцируется бактериальными токсинами (липополисаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген-антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором).

Биологическая роль ФНОa. ФНОa обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается, прежде всего, в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, экспрессирует молекулы адгезии на мембранах эндотелиоцитов, способствуя миграции лейкоцитов из крови в межклеточный матрикс, стимулирует продукцию лейкоцитами активных метаболитов кислорода, секрецию провоспалительных цитокинов клетками воспалительной ткани, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, g-интерферон. Во время пролиферации ФНОa способствует размножению фибробластов, стимулирует ангиогенез.

ФНОa действует как иммунорегулятор: усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФНОa является одним из важнейших факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной активностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опухолей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro. ФНОa участвует в гемопоэзе, защищает полипотентные стволовые клетки от сублетальных доз облучения и специфических токсинов клеточного типа, возможно, путем снижения митотической активности.

В то время как все перечисленные эффекты ФНОa направлены на восстановление нарушенного гомеостаза, избыточная его продукция вызывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНОa в крови. В числе токсических эффектов, вызванным значительным увеличением ФНОa, следует назвать резкие нарушения гемодинамики, характеризующиеся снижением сократительной способностью миокарда, падением МОС, уменьшением венозного возврата. Высокие дозы ФНОa вызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров. Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНОa нарушает антикоагулянтные свойства эндотелия сосудов, что способствует развитию ДВС-синдрома. Чрезмерная продукция ФНОa может вызвать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз канальцевого эпителия почек, кровоизлияния в надпочечники.

Меньшее, но более длительное увеличение содержания ФНОa вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и исчезновением запасов жира, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину. Как острые, так и хронические эффекты ФНОa являются следствием его прямого повреждающего действия на клетки мишени и действия других веществ, высвобождение которых ФНОa стимулирует. Такое токсическое влияние высоких концентраций ФНОa связано во-первых, с его прямым цитотоксическим действие на многие клетки – сократительные кардиомиоциты, миоциты гладкой мускулатуры сосудов, эндотелиоциты, и, во-вторых, с высвобождением таких БАВ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, g-интерферон, фактор активации тромбоцитов, эйкозаноиды. Возникновение лихорадки и анорексии связано с прямым действием ФНОa на нейроны гипоталамуса. Прямое действие ФНОa на клетки жировой ткани вызывает угнетение ферментов липогенеза, в частности, липопротеинлипазы, что приводит к постепенному исчезновению жировой ткани. Действие ФНОa на мышцы вызывает инсулиновую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенциала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцита и уменьшению воды во внеклеточном пространстве – дегидратации тканей.

Существует два типа рецепторов для ФНОa, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Оба рецептора – трансмембранные белки, имеющие сходные внеклеточные домены, связывающиеся с ФНОa, и различные внутриклеточные домены, отвечающие за передачу сигнала.

Цитотоксическое действие ФНОa усиливается в присутствии ингибиторов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют белки, нейтрализующие или сопротивляющиеся цитотоксическому действию ФНОa. Высокая цитотоксичность ФНОa для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков.

Один из рецепторов для ФНОa связан со специальными белками, участвующими в передаче сигнала к естественной запрограммированной смерти (апоптозу) клетки.

В сыворотке и моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обнаружены фрагменты обоих типов рецепторов, известные как ФНО-a-связывающие белки. Содержание этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНОa. Белки связываются с ФНОa во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНОa с цитоплазматическими рецепторами и предупреждая цитотоксическое действие ФНОa на клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-a-связывающих белков, как правило, на несколько порядков превышает молярную концентрацию ФНОa, этого недостаточно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНОa при септическом шоке и менингите.

Роль ФНОa в болезнях. Чрезмерная продукция ФНОa является важнейшим звеном патогенеза септического шока. Содержание ФНОa в сыворотке прямо связано с вероятностью летального исхода при шоке. Блокада образования или предупреждение действия ФНОa на клетки, например, посредством анти-ФНО-a-антител оказывает благоприятное действие при экспериментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей. Предполагают участие ФНОa в развитии раковой кахексии и кахексии при хронических инфекционных болезнях. ФНОa может быть ключевым медиатором в реакциях отторжения трансплантата и в болезнях трансплантат против хозяина. Он играет важную роль в повреждении мозга при менингитах, патогенезе ревматоидного артрита, формировании респираторного дистресс-синдрома и патогенезе других болезней.

Целью исследования явилось выявить изменение уровня антагониста рецептора интерлейкин-1 (ИЛ-1(ra)) при традиционных факторах риска и поражении органов мишеней при артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с метаболическим синдромом. Было обследовано 48 пациентов мужского пола, в возрасте от 35 до 56 лет. Высокие уровни цитокина ИЛ-1(ra), характеризующего воспалительный процесс, имеют место у больных АГ в сочетании с метаболическим синдромом, обязательными проявлениями которых были абдоминальное ожирение и гипертриглицеридемия. У больных с АГ активация воспалительного процесса, вероятно, является маркером процессов сосудистого ремоделирования и способствует формированию атеросклеротических поражений сосудов брахиоцефального ствола.

Abstract 2011 year, VAK speciality — 14.00.00, author — Kiselyova Elena Vladimirovna, Kryukov Nikolay Nikolaevich

Похожие темы

научной работы на тему "Антагонист рецептора интерлейкина-1 и поражение органов мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом". Научная статья по специальности "Медицина и здравоохранение"

УДК 616.12 - 008. 331. 1

АНТАГОНИСТ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 И ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

© 2011 Е. В. Киселёва, Н. Н. Крюков

Самарский государственный медицинский университет

Поступила в редакцию 03.10.2011

Целью исследования явилось выявить изменение уровня антагониста рецептора интерлейкин-1 (ИЛ-1(га)) при традиционных факторах риска и поражении органов мишеней при артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с метаболическим синдромом. Было обследовано 48 пациентов мужского пола, в возрасте от 35 до 56 лет. Высокие уровни цитокина ИЛ-1(га), характеризующего воспалительный процесс, имеют место у больных АГ в сочетании с метаболическим синдромом, обязательными проявлениями которых были абдоминальное ожирение и гипертриглицеридемия. У больных с АГ активация воспалительного процесса, вероятно, является маркером процессов сосудистого ремоделирования и способствует формированию атеросклеротических поражений сосудов брахиоцефального ствола.

Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, цитокины

Артериальная гипертония (АГ) - одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, оказывающих существенное влияние на индивидуальный прогноз. В последние годы хроническое воспаление считается важным звеном в патогенезе кардиовас-кулярной патологии. Существует доказательная база роли воспаления в развитии АГ [1]. Интерлейкин-1Р (ИЛ-1Р) является ключевым медиатором воспалительного ответа. Исследования на животных, оценивающие состояние эндотелия сосудистой стенки у гипертензив-ных крыс, показали повышение в микроРНК экспрессии уровней ИЛ-1Р, Интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли а (ФН0-а) [2]. Клинические исследования выявили повышение уровня ИЛ-1Р в крови у пациентов с АГ [3]. ИЛ-1Р стимулирует синтез высоко-чувствительного С-реактивного белка (СРБ) и других медиаторов воспаления [4]. Выработка и эффекты ИЛ-1Р контролируются на многих уровнях, решающим из них является ингибирование его активности антагонистом рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1(га)) [5]. ИЛ-1(га) продуцируется моноцитами, макро-фагами и его концентрация в крови превышает концентрацию ИЛ-1а и ИЛ-1Р несколько сот раз. Он вовлечен в естественный компенсаторный механизм при ИЛ-1 индуцированных патологических

Киселёва Елена Владимировна, клинический ординатор кафедры внутренних болезней. E-mail: kisel@live. com

Крюков Николай Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней. E-mail: kafedravb@yandex. ru

процессах и повышается у субъектов с метаболическим синдромом (МС). Повышение активности этого вещества связано с инсулин-резистентностью и сахарным диабетом 2 типа [6]. ИЛ-1(га) обладает противовоспалительными свойствами, так как избирательно блокирует мембранные рецепторы ИЛ-1р. Ил-1(га) также является реагентом острой фазы воспаления, продуцируемым в печени. Таким образом, высокие концентрации ИЛ-1(га) являются маркерами провоспалительного статуса. Было выдвинуто предположение, что воспаление играет важную роль в прогрессировании сосудистого фиброза, который является существенным аспектом формирования васкулярного ремоделирования при АГ [7]. Несмотря на достоверные результаты нескольких клинических исследований, показывающих связь ИЛ-1Р и ИЛ-1(га) с АГ, до сих пор не обнаружены доказательства независимой роли перечисленных цитокинов в патогенезе АГ. Тем не менее, данный вопрос актуален в связи с изучением возможности своевременного предотвращения патологических изменений в сосудах и сердце на ранних этапах сердечнососудистого континуума при АГ.

Цель работы: выявить изменение уровня ИЛ-1(га) при традиционных факторах риска и поражении органов мишеней при АГ в сочетании с метаболическим синдромом.

Материалы и методы. В исследование включены 48 пациентов мужского пола в возрасте от 35 до 56 лет. Выделены следующие группы: первую (контрольную) группу соста-

вили 10 больных АГ 1 степени без МС, имеющие 1 -2 фактора риска; вторую группу - 9 пациентов АГ 1 степени, имеющих 3-4 традиционных фактора риска; третью группу - 18 больных АГ 1 -2 степени, у которых имели место традиционные факторы риска и атеросклероз сонных артерий; четвертую группу - 11 пациентов, у которых АГ сочеталась с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и атеросклерозом сонных артерий. Больные второй третьей и четвертой групп имели признаки МС [8].

Диагноз АГ устанавливался согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ [9]. Процедура измерения АД была стандартизирована в соответствии с современными рекомендациями [10]. АД измеряли по методу Н. С. Короткова манометром ВР AG1-20 на правом плече, преимущественно в утренние часы, в положении исследуемого сидя после 5 минутного отдыха трижды в течение 10 минут. В расчет принимали среднее значение из двух последних измерений. Верификация степени АГ проводилась по данным суточного монито-рирования АД (СМАД) с использованием общепринятых параметров [11]. Структурно-функциональное состояние сердца оценивалось с помощью торакальной эхокардиографии

(ЭХОКГ) на аппарате ALT 1500 (Phillips). Данная методика и анализ полученных результатов проводился на основании рекомендаций Европейского общества специалистов по ЭХОКГ [12]. За признак ГЛЖ взят стандартный критерий - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) более 115 г/м2 [13]. Всем пациентам проводилась ультразвуковая допплерография сосудов брахиоцефального русла на аппарате ALT 1500 (Phillips) с исследованием толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТКИМ, мм).

Лабораторные исследования включали определение показателей липидного спектра сыворотки крови и глюкозы колориметрическим методом. Измерение уровня ИЛ-1(га) производилось с помощью иммуноферментно-го анализа (BioSource IL-1(ra) Cytoscreen ELISA). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерной программы Statistica for Windows 6.0 (Stat. Soft Inc.,США). Определялся статистический критерий Уилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты и их обсуждение. Данные проведенных исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели обследованных больных АГ

Параметр АГ 1 стадии 1-2 ФР АГ 1 стадии 3-4 ФР атеросклероз сонных артерий ГЛЖ

IL-1(ra) 76,60±9,77 189,44±34,88* 124,11± 11,17** 110,18±10,92***

ОТ 95,30±3,23 108,33±1,55* 103,67±2,67** 109,00±3,41***

ИМТ 26,50±1,08 31,56±0,53* 28,28±0,94**** 33,09±1,64***

ХС 4,48±0,30 4,74±0,26 5,07±0,31 5,15±0,43

ЛПНП 3,54±0,20 3,09±0,11 3,04±0,14** 3,38±0,20

ЛПВП 1,11±0,03 1,17±0,02 1,12±0,04 1,13±0,05

ТГ 1,22±0,11 1,94±0,14* 1,28±0,11**** 1,92±0,14

глюкоза 4,23±0,13 4,24±0,19 4,32±0,13 4,34±0,18

ТКИМ 0,8±0,085 0,83±0,056 1,44±0,07 1,31±0,15

ИММ 98,32±12,3 100,02±10,2 104,50±2,90 168,27±7,26

Примечание: *p<0,05между 1 и 2 группой,** p<0,05 между 1 и 3 группой,*** р<0,05 между 1 и 4 группой, ****p,0,05 между 2 и 3 группой,*****р<0,05 между 2 и 4 группой

У 80% больных первой группы традиционными факторами риска были курение и отягощенная наследственность. В этой группе уровень ИЛ-1(га) был самым низким по сравнению с пациентами других групп и составил 76,60±9,77 пкг/мл. Во второй группе, кроме курения и отягощенной наследственности имели место абдоминальное ожирение (объем талии (ОТ) = 108,33±1,55 см) и увеличение индекса массы тела (ИМТ) до 31,56±0,53кг/м2

Дислипидемия у данной категории больных выражалась достоверным повышением уровня триглицеридов до 1,94±0,14 ммоль/л, по сравнению с показателями первой группы. Наличие метаболического синдрома у пациентов второй группы сопровождалось значительной гиперпродукцией цитокина ИЛ-1(га). По сравнению с первой группой уровень ИЛ-1(га) повысился в 2,5 раза ф<0,01), что свидетельствует о выраженном воспалительном процессе у

больных АГ 1 степени без поражения органов мишеней, но с метаболическим синдромом. У больных третьей группы атеросклеротические поражения сонных артерий (ТКИМ 1,44±0,7 мм) сочетались с абдоминальным ожирением (ОТ=103,67±2,67см), повышением массы тела (ИМТ 28±0,94 кг/м2), незначительным повышением концентрации общего холестерина (5,07±0,31ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (3,04±0,14ммоль/л), нормальными показателями триглицеридов и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Уровень ИЛ-1(га) у пациентов этой группы повысился на 63% (р<0,05), по сравнению с больными АГ без метаболического синдрома, а различие со второй группой было недостоверным (р>0,05). В группе больных с ГЛЖ и атеросклерозом сонных артерий также имели место абдоминальное ожирение (ОТ= 109±3,41 см), повышение ИМТ до 33,09±1,64 кг/м2. Дислипидемия у данной категории больных проявлялась увеличением общего холестерина (5,15±0,43 ммоль/л), ЛПНП (3,38±0,2 ммоль/л), триглицеридов (1,92±0,14 ммоль/л) и ТКИМ у них составила 1,31±0,15 мм. Концентрация ИЛ-1(га) достоверно отличалась от показателей первой и второй группы, а различия в показателях с третьей группой оказались недос-товерными(р>0,05).

1. Высокие уровни цитокина ИЛ-1(га), характеризующего воспалительный процесс, имеют место у больных АГ в сочетании с метаболическим синдромом, обязательными проявлениями которых были абдоминальное ожирение и гипертриглицеридемия. Увеличение ИЛ-1(га) сочеталось с дислипидемией, которая проявлялась гипертриглицеридемией.

2. У больных с АГ активация воспалительного процесса, вероятно, является маркером процессов сосудистого ремоделирования и способствует формированию атеросклеротиче-ских поражений сосудов брахиоцефального ствола.

3. Полученные результаты могут послужить основой для раннего проведения немедикаментозных и медикаментозных мероприятий, направленных на нормализацию жирового обмена и уменьшение воспаления у больных на ранних стадиях АГ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Vanhala, M. Proinflammmation and Hypertension: a population-based study / M. Vanhala, H. Kautiainen, E. Kumpusalo // http://www. hindawi. com/ jour-nals/mi/2008/619704/cta

2. Pausova, Z. Role of tumor necrosis factor-a gene locus in obesity and obesity-associated hypertension

in French Canadians / Z. Pausova, B. Deslauriers, D. Gaudet et al. // Hypertention. 2000. Vol. 36, № 1. P. 14-19.

3. Fernandez-Real, J-M. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women / J.-M. Fernandez-Real, M. Vayreda, C. Richart et al. // The Journal of Clinical Endocrinology. 2001. Vol. 86, № 3. P. 1154-1159.

4. Sun, L. Inflammation of different tissues in spontaneously hypertensive rats / L. Sun, Y. H. Gao, D. K. Tian et al. // Acta Physiologica Sinica. 2006. Vol. 58, № 4. P. 318-323.

5. Peeters, A. C.T. M. Pro-inflammatory cytokines in patients with essential hypertension / A. C.T. M. Pee-ters, M. G. Netea, M. C.H. Janssen et al. //European Journal of Clinical Investigation. 2001. Vol. 31, № 1. P. 31-36.

6. Cha-Molstad, H. The Rel family member P50 mediates cytokine-induced C-reactive protein expression by a novel mechanism / H. Cha-Molstad, A. Agrawal, D. Zhang et al. // The Journal of Immunology. 2000. Vol. 165, № 8. P. 4592-4597.

7. Niskanen, L. Inflammation, abdominal obesity and smoking as predictors of hypertension / L. Niskanen, D. E. Laaksonen, K. Nyyssanen et al. // Hypertension. 2004. Vol. 44, № 6. P. 859-865.

8. Vongpatanasin, W. C-reactive protein causes down-regualtion of vascular angiotensin subtype 2 receptors and systolic hypertention in mice / W. Vongpa-tanasin, G. D. Thomas, R. Shwartz et al. // Circulation. 2007. Vol. 115, № 8. P. 1020-1028.

9. Molnarfi, N. Opposite regulation of IL-1P and secreted IL-1 receptor antagonist production by phos-phatidylinositide - 3 kinases in human monocytes activated by lipopolysaccharides or contact with T cells / N. Molnarfi, L. Gruaz, J.-M. Dayer, D. Burger // The Journal of Immunology. 2007. Vol. 178, № 1. P. 446-454.

10. Salmenniemi, U. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome / U. Sal-menniemi, E. Ruotsalainen, J. Pihlajamki et al. // Circulation. 2004. Vol. 110, № 25. P. 3842-3848.

11. Zeiman, S. J. Mechanisms, pathophysiology and therapy of arterial stiffness / S. J. Zeiman, V. Melenovsky, D. A. Kass // Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005. Vol. 25, № 5. P. 932-943.

12. Alberti, K. G.M. M. The metabolic syndrome: a new worldwide definition / K. G. M.M. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // The Lancet. 2005. Vol. 366, № 9491. P. 1059-1062.

13. Диагностика и лечение артериальной гипер-тензии. Национальные клинические рекомендации. Сборник / под ред. Р. Г. Оганова. 2-е издание. - М. Изд-во «Силицея-Полиграф», 2009. С. 292-332.

14. Крюков, Н. Н. Диагностика и лечение артериальных гипертоний / Н. Н. Крюков, М. А. Качковский. - Самара: Перспектива, 2002. 160 с.

15. Рогоза, А. Н. Суточное мониторирование артериального давления // Сердце. 2002. Т.1, №5. С. 240-242.

16. Lang, R. M. Recommendations for chamber quantification. Guidelines / R. M. Lang, M. Bierg, R. B. Devereux et al. // Eur. J. Echocardiography. 2006. Vol. 7, № 2. P. 79-108.

17. Ganau, A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in essential hypertension / A. Ganau, R. B. Devereux, M. J. Roman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. Vol. 19, № 7. P. 15501558.

INTERLEUKIN-1 ANTAGONIST RECEPTOR AND SUBCLINICAL ORGAN DAMAGE AT PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION COMBINED WITH METABOLIC SYNDROME

© 2011 E. V. Kiselyova, N. N. Kryukov

Samara State Medical University

Research objective was to reveal the change in level of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1 (ra)) at traditional risk factors and subclinical organ damage in arterial hypertension (AH) in combination with metabolic syndrome. 48 male patients at age from 35 till 56 years have been surveyed. High levels of cytokine IL-1 (ra), characterizing inflammatory process, take place at patients with AH in combination with metabolic syndrome, which obligatory displays were abdominal adiposity and hyper hypertriglyceride-mia. At patients with AH activation of inflammatory process, possibly, is a marker of vascular remodeling processes and promotes formation of atherosclerotic lesions in brachiocephalic vessels.

Key words: arterial hypertension, metabolic syndrome, cytokines

Elena Kiselyova, Clinical Ordinator at the Internal Diseases Department. E-mail: kisel@liva. com

Nikolay Kryukov, Doctor of Medicine, Professor, Head of the Internal Diseases Department. E-mail: kafedravb@yandex. ru

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">