Антагонисты рецептора gpiibiiia

Рецепторы для высокомолекулярных белков

Гликопротеиновый комплекс GPIb-V-IX тром­боцитов участвует в опосредованной фактором Виллебранда адгезии тромбоцитов к субэндотели-альным структурам и активации тромбоцитов.

Полипептидные цепи GPIba, GPIb(3, GPV, GPIX полностью расшифрованы по аминокис­лотной последовательности, известны их кодиру­ющие гены. Характерной особенностью комплек­са является включение в пептидные цепи 24 ами­нокислотных остатков с лейцином, которые на­ходятся в строго определенных местах. Эти бел­ки получили название богатых лейцином глико-протеинов (LRG - leucine rich glycoproteins).

Связывание фактора Виллебранда с GPIb-V-IX интактных тромбоцитов незначительно. Контакт молекулы фактора Виллебранда с субэн-дотелиальным слоем, особенно при воздействии высокой скорости кровотока, приводит к конфор-мационным изменениям в молекуле, что значи­тельно повышает сродство фактора Виллебран­да к GPIb-V-IX.

Нефизиологическими стимуляторами процес­са взаимодействия фактора Виллебранда и GPIb-V-IX являются антибиотик ристомицин и проте­ин змеиного яда - ботроцетин. Ристомицин свя-

зывается с богатым пролином участком молеку­лы фактора Виллебранда и с одним или более доменами GPIb на тромбоцитах, а ботроцетин - только с фактором Виллебранда. Эти воздействия приводят к аналогичным физиологическим кон-формационным изменениям молекулы фактора Виллебранда и GPIb-V-IX и резко увеличивают сродство между фактором Виллебранда и тром­боцитарной мембраной.

Тромбоцитарный GPIb-V-IX также является высокоаффинным местом связывания тромбина. Взаимодействие GPIb-V-IX с фактором Вилле­бранда и тромбином приводит к активации тром­боцитов.

При врожденной недостаточности рецептор-ного комплекса не происходит связывания с фак­тором Виллебранда (vWF), что характерно для болезни Бернара-Сулье.

Кроме богатых лейцином гликопротеинов, на мембране тромбоцитов находится большое коли­чество адгезивных рецепторов, относящихся к се­мейству иншегринов. Интегрины - трансмембран­ные гликопротеины, характеризующиеся общно-

Тромбоциты

стью протеиновых цепей, антигенных свойств и функции. Они принимают участие во взаимодей­ствии клетки с клеткой и клетки с субэндотелиаль-ным матриксом. Благодаря способности образо­вывать связи со многими белками интегрины уча­ствуют в процессах распознавания, адгезии, миг­рации клеток на матриксе, репаративных, иммун­ных и других реакциях. К семейству интегринов относятся рецепторы к фибриногену, витронекти-ну, фибронектину, коллагену и другим белкам. Ин­тегрины способны распознавать характерную ами­нокислотную последовательность RGD (трипеп-тид Arg-Gly-Asp), имеющуюся в лигандах. Эта пос­ледовательность присутствует во всех адгезивных белках крови, белках α-гранул тромбоцитов, фиб­риногене, факторе Виллебранда, фибронектине, витронектине, ламинине. Для соединения интегри­нов с лигандами типична зависимость от двухва­лентных катионов Са 2+ и Mg 2+ .

Комплекс GPIIb-IIIa является интегриновым рецептором тромбоцитов, который взаимодей­ствует в первую очередь с фибриногеном (фиб-риногеновый рецептор). Это взаимодействие обеспечивает основной путь агрегации тромбоци­тов друг с другом через «фибриновые мостики». При врожденном дефиците этого рецептора -тромбостении Гланцмана - резко нарушена или отсутствует агрегация тромбоцитов с большин­ством индукторов агрегации, в том числе колла­геном, тромбином, АДФ. Агрегация тромбоци­тов с этими индукторами также отсутствует в плазме пациентов с афибриногенемией, если фиб­риноген отсутствует также и в пулах хранения самих тромбоцитов.

Наличие в комплексе GPIIb-IIIa мест распоз­навания RGD объясняет способность этого ин-тегрина соединяться с фактором Виллебранда, фибронектином, витронектином. Показано, что связь GPIIb-IIIa с фактором Виллебранда важна для эффективной агрегации тромбоцитов в усло­виях воздействия высоких скоростей кровотока. Ключевой особенностью комплекса GPIIb-IIIa является способность исполнять роль рецептора только на поверхности активированных тромбо­цитов. Аффинность этого комплекса на поверх­ности неактивированных клеток очень низкая, а его антигенная характеристика отличается от та­ковой на активных тромбоцитах. Активация тромбоцитов приводит к значительному повыше­нию аффинности и изменению антигенной харак­теристики GPIIb-IIIa.

Активированные тромбоциты могут связы­вать на своей поверхности более 40 000 молекул фибриногена посредством GPIIb-IIIa. Это взаимо-

Рис. 20. Тромбиновый рецептор тромбоцитарной мембраны, Схожее строение имеют рецепторы к АДФ, адреналину, серотонину, эйкозаноидам и другим низкомолекулярным соединениям. За счет нескольких петель рецептор имеет мно­гофункциональный характер. Внутриклеточный С-конец взаимодействует с цАМФ-зависимой протеинкиназой, гидрофиль­ные петли рецептора активируют опосредуемые G-белками внутриклеточные функциональные перестройки. Со сторо­ны N-конца тромбин вызывает частичный протеолиз и тем самым активирует рецептор

Тромбоциты

действие происходит в присутствии двухвалентных катионов (Са 2+ ) и поначалу является обратимым. Далее, по мере образования дополнительных кон-тактов, происходит стабилизация агрегата.

У 25% жителей Северной Европы в связи с по­лиморфизмом аллелей в GPIIIa имеется ассоциация В развитием ишемической болезни сердца и инфар­кта миокарда в относительно молодом возрасте.

Использование ингибиторов для комплекса GPIIb-IIIa на ранних стадиях тромбоза приводит к быстрому восстановлению кровотока по тром-бированному сосуду и позволяет избежать инфар­кта тромбированного органа.

Рецепторы для физиологических стимуляторов

Рецепторы для физиологических стимулято­ров (тромбина, АДФ, адреналина, серотонина,

эйкозаноидов и др.) представляют собой транс­мембранные пептиды с 7 гидрофобными повто­рами, которые 7 раз пересекают плазматическую мембрану (рис. 20). Между ними расположены крупные гидрофильные участки, обращенные наружу и внутрь клетки. Цитоплазматический С-конец может фосфорилироваться протеинки-назами, прежде всего цАМФ-зависимой кина-зой. В цитоплазматических петлях находятся места связывания с системой G-белков, которые в качестве внутриклеточных посредников обес­печивают разнообразные физиологические реак­ции, в первую очередь освобождение внутрен­него пула Са 2+. Каждый активированный тром-биновый рецептор приводит к образованию не­скольких внутриклеточных мессенджеров акти­вации тромбоцитов.

В цитоплазме тромбоцитов расположены митохондрии, пероксисомы (содержат катала-зу), включения гликогена, лизосомы и гранулы, содержащие пулы хранения различных веществ. В тромбоцитах выделяют 3 вида органелл хра­нения: а-гранулы, электронно-плотные тельца (8-гранулы) и лизосомы (у-гранулы). На рис. 21 представлены основные компоненты, которые могут освобождаться из гранул и цитозола тром­боцитов при действии разных стимуляторов.

В а-гранулах хранится до 30 различных бел­ков, большинство из которых были синтезирова­ны еще в мегакариоцитах: β-тромбоглобулин, фактор 4 тромбоцитов, фактор V, фактор Виллеб-ранда, фибриноген, тромбоспондин, фибронек-тин, витронектин, оц-макроглобулин, Р-селектин, фактор роста тромбоцитов (PDGF), ингибитор тка­невого активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), α₂ - антиплазмин, α₁ - антитрипсин, протеин S, лейкоцитарный хемотаксический фактор, высо­комолекулярный кининоген и др. Участие бел­ков α-гранул в физиологических и патологичес­ких процессах многостороннее: а) митогенный и хемотаксический эффекты; б) адгезивное действие, модулирование агрегации тромбоцитов; в) учас­тие в пламенном гемостазе; г) вазоактивное дей­ствие; д) иммунные и другие эффекты.

В плотных тельцах (5-гранулы) хранятся суб­станции, вызывающие, прежде всего, сосудистые реакции и агрегацию тромбоцитов: адениловые

Рис. 21. Секретируемые факторы тромбоцитов присут­ствуют в тромбоцитах в 3 видах гранул хранения. Разные стимуляторы приводят к освобождению содержимого гра­нул тромбоцитов

Тромбоциты

нуклеотиды (АТФ, АДФ, АМФ, ц-АМФ, ГДФ),

серотонин, адреналин, норадреналин, дофамин, гистамин, Са 2+ и др. Высвобождающиеся из пула хранения АТФ и АДФ быстро метаболизируют-ся в плазме до АМФ и аденозина; последние об­ладают прямым коронарорасширяющим действи­ем. АДФ является важнейшим физиологическим метаболитом, обеспечивающим первичный гемо­стаз, стимулируя агрегацию тромбоцитов.

В лизосомах (γ-гранулы) находятся гидроли­тические ферменты - пероксидаза, глюкозидазы, галактозидаза или β-глицерофосфатаза, кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза. Лизосомы секретируют хранящийся в них секрет только при необратимой активации.

Тромбоциты способны секретировать содер­жимое гранул как частично при обратимой ак-

тивации и в процессе трофических взаимодей­ствий с органной капиллярной сетью, так и пол­ностью при реакции освобождения, связанной с необратимой активацией. После дегрануляции цитоплазма тромбоцитов «опустошена». В неак­тивированных тромбоцитах цитоплазма может выглядеть «опустошенной» при врожденном де­фекте заполнения гранул, приводящем к дефи­циту пула хранения - синдрому «серых» тромбо­цитов.

После секреции большинство гранулярных мембран деградирует, гранулы не восстанавлива­ются, и тромбоциты теряют свою физиологичес­кую активность. Если они находятся в токе кро­ви, измененная форма способствует их быстрой элиминации в селезенке.

2012 Drugs that promote or inhibit coagulation

Glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors

ABCIXIMAB, EPTIFIBATIDE, TIROFIBAN

Mechanism of action

bind to glycoprotein IIb/IIIa receptor on platelet surface and prevent binding of adhesive glycoproteins (particularly fibrinogen) to activated platelets

ABCIXIMAB is a humanized monoclonal antibody directed against the GPIIb/IIIa complex

Pharmacokinetics and Therapeutic Uses

Стенокардия [ править ]

Существует ряд заболеваний, при которых кровоток в одной или нескольких коронарных артериях становится недостаточным. Возникающая в результате региональная (локальная) ишемия миокарда может вызвать характерные боли в груди, хотя боль может и отсутствовать (бессимптомная ишемия). Различают несколько типов стенокардии. Наиболее распространенная стенокардия (являющаяся симптомом, а не заболеванием) характеризуется пароксизмальными болями в грудной клетке (особенно в загрудинной области), возникающими в результате эпизодов ишемии в миокарде желудочков. Ишемия миокарда обусловлена непроходимостью (окклюзией) коронарной артерии. Окклюзия может быть частичной или полной, временной, длящейся несколько минут, или постоянной, приводящей к гибели тканей посредством некроза или апоптоза.

Ишемия миокарда может возникнуть в результате:

• фиксированной частичной окклюзии артерии или артерий атеромой или другим патологическим процессом;

• аномального спазма артерий;

• тромбоза.

Если ишемия миокарда тяжелая и длится достаточно долго, наступает гибель тканей (инфаркт или апоптоз). Бессимптомные формы ишемии потенциально более опасны, чем другие. Пациент чувствует себя хорошо, т. к. боли в груди нет, но этот болевой сигнал свидетельствует о необходимости терапевтического вмешательства.

Стенокардия возникает в результате дисбаланса между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде

Стенокардию часто вызывают или усиливают физические нагрузки, эмоции, прием пищи и охлаждение. Характерно для заболевания улучшение состояния при переходе к покою. Индуцирующие стенокардию стимулы приводят к повышению нагрузки на сердце и, соответственно, требуют усиления коронарного кровотока. Если такое усиление не может произойти, возникает ишемия. Таким образом, стенокардию следует рассматривать как проявление несоответствия между коронарным кровоснабжением и потребностью в его повышении. Возможные причины этого перечислены в табл. 13.5.

Нестабильная стенокардия обычно ассоциирована с патологическими изменениями атеросклеротических бляшек в коронарных артериях

Нестабильная стенокардия (по типу нарастания) возникает внезапно при покое или минимальной физической активности, ее частота и тяжесть нарастают, и она нередко предшествует ОИМ. Очень часто нестабильная стенокардия отражает патологические изменения в коронарной артерии, связанные с агрегацией тромбоцитов и анатомией атеросклеротических бляшек. Лечение направлено на облегчение боли и предупреждение дальнейшего прогрессирования коронарных поражений.

Таблица 13.5 Расстройства, вызывающие стенокардию

• Коронарный артериосклероз

• Преходящая агрегация тромбоцитов и коронарный тромбоз

• Коронарный артериоспазм

• Сужение коронарных сосудов после адренергической стимуляции

• Накопление сильнодействующих вазоконстрикторов в участках повреждения эндотелия

Таблица 13.6 Клинические признаки вариантной стенокардии

• Подъем сегмента ST во время боли в груди

• Боль в одно и то же время суток (раннее утро)

• Боль в груди сопровождается желудочковой аритмией

• Боль в груди в состоянии покоя

• Нитроглицерин устраняет боль в груди и подъем сегмента ST

Вариантная стенокардия и синдром X — редкие формы стенокардии

Вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала) ассоциирована с коронарными артериями, фиксированная окклюзия которых отсутствует. Вариантная стенокардия возникает в состоянии покоя, не вызывается физической нагрузкой и обусловлена спазмом коронарных артерий. Клинические признаки вариантной стенокардии отличаются от клинической картины типичной стенокардии (табл. 13.6). Синдром X также относится к стенокардии при кажущемся нормальным состоянии коронарных артерий, хотя его клиническое значение неясно.

Лечение стенокардии [ править ]

Механизм действия лекарственных средств, используемых для лечения стенокардии каждого типа, подробно описан далее. Общие принципы терапии выглядят следующим образом:

• при острых приступах стенокардии применение нитратов (под язык) дает быстрый эффект, снижая преднагрузку и постнагрузку или устраняя спазм коронарной артерии. Нитраты

Типы стенокардии

• Стенокардия проявляется как боль в груди, иррадиирующая в руку и нижнюю челюсть, обусловленная недостаточным снабжением миокарда кислородом и возникающая во время физической нагрузки и стресса

• Хроническая стабильная стенокардия обусловлена фиксированным коронарным стенозом (сужением)

• Нестабильная стенокардия возникает в покое или в случае физической активности и протекает по типу нарастания

• Вариантная стенокардия, или стенокардия Принцметала, возникает в покое и обусловлена спазмом коронарных сосудов можно использовать для предотвращения приступа, если принять их непосредственно перед стимулом, способным вызвать приступ;

• при стабильной стенокардии, когда приступ возникает предсказуемо при физической нагрузке, профилактически можно использовать препараты различных классов, включая длительно действующие нитраты, неселективные или β1-ceлективные антагонисты адренорецепторов и антагонисты Са2+. Каждое из этих лекарственных средств имеет свои молекулярные, клеточные и тканевые механизмы действия, однако все они влияют на один или несколько таких параметров, как пред - и постнагрузка, потребление кислорода миокардом и сердечный ритм. Общие сведения о фармакологии β-блокаторов приведены в табл. 13.7;

• при нестабильной стенокардии цель терапии состоит в устранении боли и предотвращении возникновения ОИМ. Поскольку, по определению, нестабильная стенокардия непредсказуема, способы ее лечения значительно варьируют в зависимости от клинических проявлений. American College of Cardiology и American Heart Association совместно опубликовали руководящие указания по лечению нестабильной стенокардии и ОИМ, не сопровождающегося подъемом сегмента ST (UA/NSTEMI);

• в случае непрекращающейся острой боли в груди, в особенности когда она обусловлена коронарным тромбозом (сердечный приступ), можно применить морфин;

• специального способа лечения синдрома X не существует.

Рекомендации American College of Cardiology и American Heart Association по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, не сопровождающегося подъемом сегмента ST (2002 г.)

• Класс I: состояние, симптомы которого очевидны и/или общепризнано, что данная процедура или способ лечения полезны и эффективны

• Класс II: состояние, картина которого противоречива и/или существуют разногласия относительно пользы/эффективности процедуры или лечения

• Класс III: состояние, симптоматика которого и мнение специалистов говорят против того, что процедура/лечение полезны/эффективны, а в некоторых случаях могут даже принести вред

• Уровень доказательств показаний и мнений относительно лечения указанных форм:

А: симптомы и мнения специалистов говорят в пользу применимости/эффективности данной процедуры/способа лечения

В: применимость/эффективность данной процедуры/способа лечения на основании симптомов/мнения специалистов менее очевидны

• Как можно более ранний прием аспирина в дозе 162-325 мг и далее ежедневно по 75-160 мг неопределенно долгий срок (уровень А)

• Клопидогрел в дозе 75 мг ежедневно следует назначать пациентам, которым нельзя принимать аспирин (уровень А)

• Если планируется неинвазивный подход, к аспирину как можно раньше добавляют клопидогрел в течение по меньшей мере 1 мес (уровень А) и на протяжении до 9 мес (уровень В)

• Пациентам, которым планируют проведение катетеризации и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), в дополнение к аспирину и гепарину следует ввести антагонист тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa. Его можно ввести также непосредственно перед ЧКВ (уровень А)

• Когда планируют ЧКВ и риск кровотечения невысок, следует начать применение клопидогрела и продолжать его по меньшей мере 1 мес (уровень А) и на протяжении до 9 мес (уровень В)

• Если пациентам, принимающим клопидогрел, планируют проведение аортокоронарного шунтирования, прием препарата следует отменить на 5-7 сут (уровень В)

• В качестве антикоагулянта для пациентов, с самого начала получавших консервативное лечение, следует предпочесть НМГ (особенно эноксапарин)

• Ингибиторы АПФ остаются важным лекарственным средством для пациентов группы высокого риска

• Эптифибатид или тирофибан необходимо ввести в дополнение к аспирину и НМГ или НФГ пациентам с продолжающейся ишемией, повышенным уровнем тропонина С в плазме или другими показателями повышенного риска, если инвазивное вмешательство не планируют (уровень А)

• Антагонист тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa следует ввести пациентам, уже получавшим гепарин, аспирин и клопидогрел, при планировании катетеризации и ЧКВ (уровень В)

• Эптифибатид или тирофибан в дополнение к аспирину и НМГ или НФГ назначают пациентам без продолжающейся ишемии и других признаков повышенного риска, которым ЧКВ не планируют (уровень А)

• Применение в/в фибринолитической терапии у пациентов в отсутствие подъема сегмента ST, после инфаркта миокарда или предполагаемой новой блокады левой ножки пучка Гиса (уровень А)

• Введение абциксимаба пациентам, которым ЧКВ не планируют (уровень А)

Органические нитраты и нитраты эффективны при всех формах стенокардии

Доступны несколько препаратов нитратов:

• нитроглицерин;

• эритритила тетранитрат;

• изосорбида динитрат;

• пентаэритритола тетранитрат.

Воспользоваться поиском по лекарствам

Наш потребительский справочник лекарств вобрал в себя уникальную базу знаний практически по всем лекарственным препаратам. На сегодняшний день мировая медицина насчитывает более 30 тысяч лекарственных средств. И, пожалуй, не одному человеку не возможно досконально освоить все из них. Если обратиться к статистике, то побочное действие лекарств является одной из лидирующих причин смертности, в связи с этим мы не рекомендуем заниматься самолечением и всегда обращаться к врачам. Однако информация о большинстве препаратов находится в открытом доступе, и вы всегда можете ознакомиться с показаниями и самое главное, противопоказаниями того или иного лекарства перед употреблением. Будь это безобидные таблетки от головной боли или раствор в ампулах.

В процессе ознакомления со справочником обратите внимание не только на состав лекарства, но и на дозу, и длительность применения, а также учтите наличие хронических заболеваний у больного. Еще важный фактор играет возраст пациента, например, у пожилых людей пониженный обмен веществ и поэтому им потребуются иные дозировки, чем молодым людям. Помните, большинство лекарств можно применять только после консультации врача. И это не просто предупреждение или перестраховка от ответственности, все лекарства имеют ярко выраженные побочные эффекты и даже могут привести к летальному исходу. Будьте очень внимательны.

Всегда с настороженностью относитесь к рекламе разнообразных лекарств, не стоит ей полностью доверять.

Запомните несколько важных моментов:

1) При приеме железосодержащих препаратов не употребляйте молочные продукты.

2) Не применяйте препараты для понижения артериального давления вместе с соленьями и копченостями.

3) Вместе с антидепрессантами нельзя пить кофе и пиво.

4) Нельзя принимать лекарства заранее для профилактики. Гораздо лучше если вы будете вести здоровый образ жизни, ограничите себя от вредных привычек, таких как курение и алкоголь. Придерживайтесь правильной диеты, употребляйте больше овощей и фруктов для постоянного получения естественных витаминов.

Для поиска лекарства выберите букву, на которую начинается его название, из списка вверху страницы, либо начните поиск по категории препарата или названию вашего заболевания. Если вы не нашли своего лекарства или хотели бы предложить внести дополнения в справочник, обращайтесь к администрации через форму обратной связи.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">