Форум о здоровье и красоте

Самое популярное

Когда заходит речь о роли размеров в интимной сфере, мужчины чувствуют себя в центре внимания. И совершенно напрасно! Оказывается, что и размеры влагалища имеют значение. И тут некоторые представител

В районе сорока лет в нашем организме начинают происходить процессы, снижающие работоспособность различных внутренних систем. Вместе с этим, именно в этом возрасте многие принимают решение заняться с

Дезинфекция (франц. приставка dés - уничтожение, удаление + инфекция) — совокупность мер, направленных на уничтожение в окружающей среде возбудителей заразных болезней. Входи.

Антагонисты Н1-рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей

Н. А. Геппе

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Г истамин идентифицирован в 1910 г. H. Dale и P. Laidlaw [1] и к 1920 г. распознается как главный медиатор аллергических нарушений (ринит, бронхиальная астма, крапивница, анафилаксия) [1]. Истинный механизм действия гистамина длительно оставался неизвестным. Ash ASF и Schild HO [2] в 1966 г. выдвинули гипотезу, что гистамин действует по крайней мере через два подтипа рецепторов. Н ₁ - гиcтаминовый рецептор и Н ₂ - рецептор, ответственный за желудочную секрецию. В последние годы стало очевидным, что гистамин не только медиатор некоторых патофизиологических состояний, но также функционирует как нейротрансмиттер. В 1983 г. J.-M. Arrang и соавт. [3] идентифицировали новый гистаминергический рецепторный подтип - Н3. Показано, что Н3-рецептор, представленный главным образом в центральной нервной системе и участвующий в таких функциях, как сон/бодрствование, гормональная секреция, кардиоваскулярный контроль и т. д. может рассматриваться как генеральная регуляторная система и потенциальная мишень для новых терапевтических вмешательств.

Гистамин - один из главных медиаторов 1-го типа реакций гиперчувствительности - сохраняется в гранулах в тучных клетках (ТК) и базофилах вместе с протеолитическими энзимами, такими как триптаза, хемотаксический и активирующие факторы. В аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных ТК гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами, такими как лейкотриены и простагландины. Гистамин также может продуцироваться микроорганизмами, находящимися в дыхательных путях ( Branchamella catarhalis, Haemophilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa ).

Выделившийся гистамин быстро диффундирует в окружающие ткани и появляется в крови через 2,5 мин, пик 5 мин, и возвращается к базальному уровню через 15-30 мин. Только 2-3 % гистамина экскретируется в неизмененном виде, остальная его часть метаболизируется.

При аллергии увеличивается количество свободного гистамина и других медиаторов, которые являются причиной ранних клинических симптомов аллергических реакций в коже (атопический дерматит, крапивница), дыхательных путях (аллергический ринит, бронхиальная астма), пищеварительном тракте (пищевая аллергия).

Частота респираторной аллергии во всем мире высока. Аллергический ринит составляет 20%, бронхиальная астма - 5-10%. Нередко отмечается сочетание различных проявлений аллергии у одного ребенка. Около 38% больных с ринитом имеют астму и от 80 до 90% с астмой имеют хронические симптомы ринита. Исследования свидетельствуют о том, что назальная аллергия может играть важную роль в изменении функции нижних дыхательных путей за счет прямого и непрямого действия. Наличие аллергического ринита рассматривается как фактор риска развития бронхиальной астмы. У 80% взрослых и 70% подростков аллергические симптомы со стороны верхних дыхательных путей начинаются раньше или одновременно с началом бронхиальной астмы.

Возможные механизмы возникновения бронхиальной обструкции при рините

- Назальная провокация с гистамином и аллергеном сопровождается уменьшением калибра дыхательных путей и увеличением неспецифической бронхиальной гиперреактивности;

- Блокада носового дыхания приводит к увеличению контакта с холодным воздухом и аллергенами;

- Назобронхиальный рефлекс;

- Воспалительный рефлекс между верхними и нижними дыхательными путями.

На основе экспериментальных моделей показано, что аллергический ответ со стороны верхних и нижних дыхательных путей при рините и бронхиальной астме сходен с ранней и поздней фазами ответа после аллергической провокации. ТК имеют высокоаффинные рецепторы для IgE, и присоединение аллергенов к IgE провоцирует раннее выделение гистамина и других медиаторов при рините и бронхиальной астме. Цитокины являются ключевыми факторами, направляющими этот ответ как при рините, так и бронхиальной астме. Цитокины синтезируются и выделяются ТК, базофилами, эозинофилами, Th2-клетками, эпителиальными клетками и др. Хемотаксические цитокины, называемые хемокины, являются очень важными в связи с их способностью рекрутировать эффекторные клетки и увеличивать клеточные функции и секрецию медиаторов в процессе аллергических реакций. Таким образом, при бронхиальной астме в аллергический процесс вовлекается весь респираторный тракт. Гистамин - главный медиатор, выделяемый тканевыми ТК во время ранней фазы аллергических реакций как в носу, так и в легких. Специфическая терапия аллергических заболеваний фокусируется на этом медиаторе и таким образом очень важна.

Важнейшим путем уменьшения аллергических проявлений у детей является ограничение или исключение контакта с аллергенами, вызывающими у ребенка аллергические реакции. В этом случае уменьшается провоцирующее действие различных факторов на клетки и продукция медиаторов находится в обычном минимальном режиме. Однако при развитии аллергических симптомов, нередко очень выраженных и нарушающих состояние ребенка, необходимо оказать быструю и эффективную помощь. Такую помощь оказывают антигистаминные препараты, блокирующие антигистаминные рецепторы на клетках и препятствующие дальнейшим аллергическим проявлениям.

Антигистамины, или антагонисты Н ₁ - рецепторов, были открыты D. Bovet и A. Staub в Институте Пастера в 1937 г. С 1940 по 1950 г. антигистамины рассматривались как “чудодейственные средства” и использовались в лечении заболеваний, сочетающихся с любым аллергическим процессом, включая бронхиальную астму. В 1948 г. Herxheimer показал, что гистамин может вызывать бронхоконстрикцию у астматиков. В последующем было подтверждено, что выделение гистамина сопровождается бронхоконстрикцией, когда легочная ткань больного с аллергической астмой подвергается воздействию антигена in vitro. Эти и другие данные явились подтверждением, что антигистамины будут полезны больным с бронхиальной астмой. Роль антигистаминов в терапии нижних дыхательных путей изучается с 1949 г. когда Herxheimer использовал ранние антигистамины в лечении бронхиальной астмы, однако эти препараты не были специфичны и имели побочные эффекты, включая непереносимость, также описывалась бронхоконстрикция при приеме первых агонистов Н ₁ - рецепторов.

Выделяют несколько классов первых антигистаминов, отличающихся как по эффективности, так и по их побочным эффектам. Эти побочные эффекты позволили отнести первое поколение антигистаминов к седативным антигистаминам, так как среди побочных эффектов доминировал седативный эффект, что учитывается в дальнейшей дифференциации клинических показаний.

С введения более чем 50 лет тому назад агонисты Н ₁ - рецепторов стали ключевыми препаратами в лечении аллергического ринита. Применение первых препаратов этого класса было ограничено в связи с побочными реакциями, которые были обусловлены многочисленными точками приложения их действия, кроме антагонизма гистамину. Истинная частота побочных эффектов антигистаминов I поколения неизвестна. Они пересекают гематоэнцефалический барьер и могут быть причиной слабости, утомляемости, сонливости, ухудшения когнитивных функций и школьной успеваемости; у маленьких детей 1-3 лет жизни могут оказывать парадоксальный стимулирующий эффект на ЦНС и вызывать раздражительность, нервозность, гиперактивность и судороги. Кроме того, способны вызывать антихолинергические эффекты, такие как смазанность зрения, сухость слизистых и др.

Побочные эффекты Н ₁ -антагонистов

I генерации

Этилендиамины - симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и седативный эффект, метаперилен проявлял карциногенные свойства у крыс и клинически больше не использовался.

Этаноламины - антихолинергический, противорвотный, седативный эффект.

Алкинамины - менее седативный эффект, чем у других, иногда стимуляция ЦНС.

Фенотиазин - антихолинергический и сильный седативный эффект.

Пиперазины - противорвотный эффект, транквилизатор.

Пиперидины - седативный, антихолинергический эффект, ципрогептадин - стимулятор аппетита.

В 1950 г. появляются исследования, в которых отмечается, что бронхиальная астма не отвечает на лечение антигистаминами и антигистаминные препараты не только не полезны в лечении бронхиальной астмы, но могут быть даже опасными, так как уменьшают секрецию, повышают вязкость секрета и таким образом могут ухудшать течение астмы. В последующие годы антигистаминные препараты практически не использовались в лечении астмы.

Ситуация изменилась с появлением II генерации лекарств этого класса (акривастин, астемизол, цетиризин, эбастин, левокабастин, лоратадин, терфенадин) около 15-20 лет назад. Антигистамины этого поколения обладают большей специфичностью, длительностью действия и меньшими побочными эффектами. Антигистамины II поколения получили также название “не метаболиты”, так как в организме претерпевают метаболизм и наряду с "родительским" препаратом циркулируют и оказывают свое действие активные метаболиты.

Прогресс в разработке новых препаратов с меньшим числом побочных эффектов позволил выделить III поколение антигистаминов, или “метаболитов”. Фексофенадин является конечным активным метаболитом неседативного Н ₁ - антигистаминного препарата II поколения - терфенадина. Представляя активную форму, препарат сразу попадает в циркуляцию, не подвергаясь биотрансформации в печени, поэтому не взаимодействует с другими препаратами, проходящими печеночный метаболизм.

II и III генерации антигистаминов может ингибировать выделение ТК и базофилов воспалительных медиаторов, оказывая таким образом антиаллергическое и антивоспалительное действие и уменьшая явления бронхоспазма, сочетающегося с действием аллергена.

Около 20 лет назад появилась гипотеза стабилизации ТК антигистаминами. Стабилизация мембраны ТК наряду с неспецифическим действием определяется ингибицией связывания ионов Са с клеточной мембраной и снижением выделения каскада медиаторов. Недавние исследования ее также подтверждают, и чем более выражен этот эффект, тем более эффективны препараты. При повышении концентрации препаратов мембрана может потерять структурную устойчивость с последующим выделением преформированных медиаторов. Все это заставляет более пристально оценивать процессы взаимодействия лекарственных препаратов и организма ребенка.

Антагонисты Н ₁ -рецепторов

I поколение - клемастин, дифенгидрамин, мебгидролин, гидроксизин.

II поколение (не метаболиты) - терфенадин, лоратадин, астемизол, эбастин, цетиризин.

III поколение (метаболиты) - фексофенадин

Фармакологические свойства антагонистов Н ₁ -рецепторов II-III поколения

Потенциальные и неконкурентные блокаторы Н ₁ - рецепторов.

Антиаллергическая активность.

Не снижается абсорбция при приеме с пищей.

Не известно лекарственное взаимодействие.

Побочные эффекты

Отсутствуют седативный, антихолинергический, увеличение массы тела.

Фармакокинетика

Быстрое начало действия.

Длительность действия не менее 24 ч.

Применяют 1 раз в день.

Не развивается тахифилаксия.

При использовании антагонистов Н ₁ - рецепторов необходимо учитывать различия в кинетике этих препаратов. Три неседативных антигистамина II генерации (терфенадин, астемизол, лоратадин) представляют три отличающихся кинетикой класса.

Терфенадин подвергается метаболизму в печени при первом прохождении и превращается в кислый метаболит, активность которого составляет 70% от исходного - ("родительского") и возможно определяет многие эффекты препарата. Пик плазматического уровня метаболита составляет 2,5 ч после приема с последующим падением. Относительно короткий период полувыведения составляет 3,5 ч и требует дозировки 2 раза в день. Метаболизм терфенадина проходит через систему печеночного цитохрома р-450, которая может блокироваться некоторыми другими препаратами. В результате аккумуляции высокоактивного, но потенциально токсичного родительского компонента возможны редкие, но тяжелые побочные эффекты.

Астемизол также подвергается метаболизму при первом прохождении цитохромом Р-450, в результате гидроксилированные метаболиты так же активны, как исходное средство. Элиминация родительской фракции и активных метаболитов очень медленная, период полувыведения составляет около 7-9 дней. В результате необходим ежедневный прием препарата на протяжении около месяца для получения стабильного уровня. Соответственно клинический эффект может быть медленным и в случае побочного эффекта может носить персистирующий характер. Начальная доза не может увеличиваться более 10 мг/сут, так как возрастает опасность побочного действия.

Лоратадин метаболизируется при первом прохождение через печень. В результате метаболиты (декарбоэтоксилоротадин) описываются как активные, но активность составляет около 1% от родительского препарата, таким образом, их вклад в фармакологию препарата ограничен. Период его полувыведения составляет 3-24 ч и 8,8-92 ч (в среднем 28 ч) - для метаболитов, что позволяет дозировать препарат 1 раз в день. Абсорбция быстрая. Время достижения максимальной концентрации лоратадина составляет 1,3 ч, время достижения максимальной концентрации активного метаболита лоратадина - 2,5 ч.

Цетиризин - активный метаболит гидроксизина, менее седативный, чем I генерация антигистаминов, поэтому укладывается в генерацию неседативных антагонистов Н ₁ - рецепторов. Цетиризин не подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении и не имеет значительных активных метаболитов. Элиминируется активно через почки, с периодом полувыведения от 8,6 до 9,4 ч. Метаболизм у детей значительно более быстрый, чем у взрослых, с полураспадом до 4,9 ч у детей моложе 4 лет (у взрослых - 8,6-9,4 ч). В этой возрастной группе требуется назначение препарата дважды в день.

Эбастин практически полностью переходит в активный метаболит коребастин. Эбастин и метаболит являются селективными, высокопотенциальными антагонистами периферических Н ₁ - рецепторов. Пик концентрации достигается через 2,6-4 ч, период полувыведения 15-18 ч, устойчивая концентрация достигается через 3-5 дней.

Фексофенадин представляет активный метаболит терфенадина. Антигистаминный эффект проявляется в течение 1 ч, достигает максимума через 6 ч и продолжается 24 ч. Период полувыведения находится в диапазоне 11-15 ч. Фексофенадин предназначен для устранения симптомов аллергических заболеваний, в том числе аллергического ринита или крапивницы, назначают детям старше 12 лет. Высокая эффективность препарата при аллергических проявлениях определяется снижением экспрессии молекул адгезии ICAM-1, со снижением хемотаксиса эозинофилов и адгезии их к эпителиальным клеткам, предупреждает гиперреактивность дыхательных путей на метахолин. Для детей от 6 до12 лет в США и Австралии в 2000 г. зарегистрирована детская форма (таблетки 30 мг), назначают по 1 или 2 таблетки в сутки. При проведении объективных испытаний показано, что фексофенадин начинает действовать быстро, не влияет на функции ЦНС, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным действием, антихолинергической и антиадренергической активностью.

II и III генерации антигистаминов отличаются от первых антигистаминов многими свойствами, два из которых наиболее важны: кинетика связывания и диссоциации от Н ₁ - рецепторов и практически отсутствие побочных действий на ЦНС и антихолинергических побочных эффектов.

Антигистамины у детей

Десятилетия антагонисты Н ₁ - рецепторов использовали у детей при лечении аллергических нарушений, обеспечивая облегчение таких симптомов, как чихание, ринит, конъюнктивит, зуд, уртикарии, атопический дерматит. Старая, потенциально седативная I генерация антигистаминов еще широко используется у детей с первого года жизни. При атопическом дерматите хлоропирамин, дифенгидрамин и гидроксизин, прометазин часто используют для подавления зуда у детей. Дети с аллергическими нарушениями часто являются последней страдающей возрастной группой, которая получает положительные результаты при применении новых медикаментов. И новые антигистамины не представляют исключения. Во многих странах педиатрические формы лекарственных препаратов еще не существуют. Это ограничивает их применение в раннем возрасте, и в основном новые антигистамины используются в подростковой группе, после 12 лет. Ни старые, ни новые антигистамины еще не исследованы оптимально у маленьких детей. II генерация антигистаминов также высокоэффективна при атопическом дерматите. но некоторые авторы считают, что антигистамины с недостаточным седативным эффектом в рекомендуемых дозах не замещают I генерацию в лечении этого нарушения. Широкое распространение во многих странах получили кетотифен и цетиризин у детей первых лет жизни с атопическим дерматитом и повышенным общим IgE. Наряду с уменьшением кожных проявлений аллергии они снижают риск развития бронхиальной астмы в последующие годы жизни. В национальной программе “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика” [4] отмечается, что кетотифен может быть использован в лечении легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы, особенно у детей раннего возраста при сочетании бронхиальной астмы с кожной или гастроинтестинальной аллергией. Оценивая ингибирующие свойства старых и новых антигистаминов на провокационную пробу с ингаляцией гистамина, выявлено, что антагонисты Н ₁ - рецепторов II-III генерации обладают наибольшими потенциальными возможностями в ингибиции бронхоспазма, вызванного гистамином.

Антигистамины не играют важной роли в качестве монотерапии бронхиальной астмы у детей, так как гистамин - только один из медиаторов, участвующих в патогенезе воспаления. Однако ранний и поздний бронхоконстрикторный ответ на ингаляцию аллергена сочетается с увеличением концентрации гистамина, кроме того увеличение концентрации гистамина описано при спонтанных острых эпизодах бронхиальной астмы. С появлением антигистаминов II и III поколения изменяется отношение к месту этих препаратов в терапии бронхиальной астмы. Новые аспекты фармакокинетики свидетельствуют, что препараты II и III генерации антигистаминов безопасны при бронхиальной астме и применяются при наличии симптомов, которые требуют использования этих препаратов [5].

В дополнение к блокаде Н ₁ - рецепторов антигистамины могут оказывать эффекты стабилизации ТК, антагонизма лейкотриенов или тромбоцитактивирующего фактора, улучшения регуляции бета ₂ - адренорецепторов, ингибировать аккумуляцию эозинофилов. Все это определяет их скромный эффект при бронхиальной астме. Хотя клиническое значение антиастматического действия антигистаминов невелико, предыдущая информация, касающаяся потенциального высушивающего эффекта секрета или бронхоконстрикцию по отношению к современным препаратам, не подтверждена. Четко показано, что антигистамины существенно уменьшают симптомы аллергического ринита. При сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита антигистамины занимают важное место, так как уменьшение проявлений со стороны верхних дыхательных путей снижает бронхоконстрикторные реакции нижних дыхательных путей на аллергены и неспецифическую провокацию. При сезонных ринитах и легкой сезонной бронхиальной астме профилактическое назначение антигистаминов у детей и подростков позволяет избегать обострений бронхиальной астмы, провоцируемых пыльцевыми аллергенами. В случае среднетяжелого и тяжелого течения антигистамины применяют при аллергических ринитах в комплексе с инсуфляцией назальных кортикостероидов и базисным лечением бронхиальной астмы ингаляционными противовоспалительными препаратами.

Антигистамины могут предотвращать бронхиальную астму, вызванную гистамином и физической нагрузкой, и облегчают легкие хронические астматические проявления у детей.

Безопасность

Отсутствие побочных эффектов у антигистаминов II-III поколения увеличивает их роль в терапии аллергических проявлений у детей. Новое поколение антигистаминов не увеличивает частоту апноэ у грудных детей, относительно свободнее от побочных эффектов на ЦНС, что документировано в небольшом числе исследований с электроэнцефалографией ЭЭГ или специальными тестами. Дети грудного и более старшего возраста, имеющие кардиальные проблемы, такие как удлиненный QT синдром или удлинение интервала QT, при назначении препарата представляют группу повышенного риска развития различных аритмий, включая желудочковую тахикардию .

На современном этапе антигистамины при бронхиальной астме у детей могут быть показаны в следующих случаях:

- легкая бронхиальная астма;

- сезонная бронхиальная астма;

- бронхиальная астма, вызванная физической нагрузкой;

- сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита (сезонного и круглогодичного);

- у детей с атопическим дерматитом для профилактики развития бронхиальной астмы .

Литература:

1.Dale H. и Laidlaw P. The phisiological action of bimidazolethiamine. J Physiol (London) 1910; 4 1(318-44): 91.

2. Ash ASF, Scild HO. Receptors mediating some actions of histamine. Br J Pharmacol 1966; 27: 427-39.

3.Arrang J-M, Garbarg M, Lanceljt J-C. et al. Highly potent and selective ligands for histamine H3-receptors. Nature 1987; 327: 117-23.

4. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" М. 1997.

5. Histamine and H ₁ -Receptor Antagonists in Allergic Disease. Ed. F. Estell R. Simons F. Estell R. Simons H ₁ -Receptor Antagonists in Children part 12. P 329-56.

Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный антигистаминный препарат для лечения аллергических заболеваний

Васильева О. С.

В течение последних лет отмечен существенный рост частоты и выраженности аллергических заболеваний. В настоящее время они диагностируются более чем у 20% населения. Около 10% лиц имеют хронические болезни аллергического генеза. Помимо этого, ежегодно в разных регионах России от 12,7 до 28,5% лиц обращаются за медицинской помощью по поводу сезонных аллергических реакций: острого ринита, конъюнктивита, крапивницы и ангионевротического отека. Довольно типичными стали случаи развития острых гиперчувствительных реакций (в том числе анафилаксии), вызванных лекарственными препаратами, пищевыми продуктами, бытовыми моющими средствами, парфюмерной и косметической продукцией [1]. Во многом это объясняется ухудшением экологической ситуации, загрязнением окружающей среды техногенными и бытовыми отходами, увеличением концентрации озона в воздухе, изменением образа жизни людей (характер питания, широкое использование синтетических материалов, химических и биологически активных веществ и др.).

Одними из наиболее распространенных аллергических заболеваний являются аллергический ринит и крапивница. В структуре аллергопатологии риниты составляют 60–70%, крапивница – 15–18,5%, по данным разных исследований [1–3]. Аллергические заболевания служат причиной снижения качества жизни пациентов и наносят большой социально–экономический ущерб: прямые затраты на лечение больных аллергическим ринитом в Европе достигают 1,5–2,0 млрд евро в год. Чрезвычайно важным является то, что различные аллергические заболевания ассоциируют друг с другом, утяжеляя состояние больного. Так, аллергический ринит часто сопутствует бронхиальной астме, способствует развитию синуситов, отитов, инфекции дыхательных путей или взаимообусловливает их [3–5].

Научные прогнозы ученых разных стран свидетельствуют о дальнейшем повышении уровня заболеваемости аллергическими болезнями, что делает особенно важными задачи поиска эффективных и безопасных средств для их лечения.

Патогенез аллергических заболеваний

Аллергический ответ представляет собой цепь сложных событий, которая включает в себя дегрануляцию тучных клеток, активацию Т–лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов, базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. В развитии гиперчувствительной реакции значительную роль играют медиаторы различной химической структуры – биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотриены, простагландины, кинины, хемотаксические факторы, катионные белки и др. [1,5,6].

Накопление и секреция медиаторов клетками провоспалительного ряда способствуют появлению аллергии. Ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы играют медиаторы тучных клеток. Их участие наряду с другими клетками определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергической реакции [4].

Запуск гиперчувствительной реакции происходит в результате взаимодействия аллергенов (АГ) с антителами (АТ), относящимися к IgE, на тучных клетках соединительной ткани и базофилах с последующим высвобождением гистамина, метаболитов арахидоновой кислоты, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов [6–8].

В механизме всех аллергических реакций принимает участие гистамин – основной медиатор, ответственный за развитие гиперчувствительности немедленного типа, характерного для большинства аллергических заболеваний (рис. 1). Тучные клетки высвобождают гистамин во время ранней фазы аллергической реакции, а базофилы – во время поздней фазы, примерно через 6–8 ч [8,9].

Проявление классических аллергических симптомов (высыпания на коже, зуд, ринорея, бронхоспазм, расширение сосудов) связано с физиологическими эффектами гистамина, опосредованными через Н1–рецепторы.

Гистамин (бета–имидазолилэтиламин) синтезировали впервые Виндаус и Фогт в 1907 г. Название отражает преимущественно тканевую локализацию этого медиатора («гист» – относящийся к тканям) [1–3]. Участие гистамина в анафилактических реакциях впервые продемонстрировали в 1910 г. Дейл и Лейдлоу, описавшие развитие выраженного бронхоспазма и расширение сосудов при внутривенном введении препарата. В последующем гистамин был охарактеризован как преформированный медиатор, депонированный в цитоплазматических гранулах тканевых клеток и циркулирующих базофилов [5,6].

Первый антигистаминный препарат, обладающий одновременно и адреноблокирующими свойствами, был синтезирован в 1937 г. В 1942 г. были получены эффективные Н1–антагонисты, многие из которых активно используются и сейчас [1,7].

В 1970–е гг. было замечено, что реализация различных эффектов гистамина происходит через определенные типы рецепторов, которые были обозначены как Н1, Н2, Н3. Позже были идентифицированы и Н4–рецепторы. Все эти клеточно–поверхностные рецепторы сопряжены с G–белками (GPCR). Из всех 4–х типов рецепторов гистамина особый интерес представляют Н1–рецепторы – как несущие ответственность за развитие ранней и поздней (отсроченной) фазы аллергического ответа [3,5,6].

В настоящее время антагонисты гистаминовых рецепторов представляют собой гетерогенную группу препаратов, различающихся по структуре, фармакокинетике и фармакодинамике.

Структура Н1–антагонистов существенно отличается от структуры гистамина. Если молекула гистамина представляет собой имидазольное гетероциклическое кольцо, связанное с этиламиновой группой, то Н1–антагонисты построены из одного либо двух гетероциклических или ароматических колец, соединенных через атом сцепления (азот, кислород или углерод). Атом сцепления важен как компонент структурного различия между группами этих препаратов, тогда как количество алкильных замещений и колец определяет их липофильность [8–10].

Антигистаминные препараты I поколения быстро абсорбируются как при пероральном, так и при внутривенном применении, достигая пиковой концентрации через 2–3 ч. Фармакологические эффекты проявляются в течение 30 мин. после приема. Для препаратов этой группы характерны большой объем распределения, низкий клиренс, метаболическая трансформация через гидроксилирование системой цитохрома CYР–450 в гепатоцитах [6,7,9]. Экскреция осуществляется с мочой в течение 24 ч после приема. Липофильная природа Н1–антагонистов I поколения способствует прохождению плацентарного (ПБ) и гематоэнцефалического барьеров (ГЭБ). С проникновением в ЦНС связано большинство побочных эффектов: седативное действие, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания.

К побочным эффектам также относится блокада М–холинорецепторов, мускариновых и ряда других рецепторов. Наряду с этим препараты I поколения оказывают местноанестезирующее, анальгезирующее действие, кардиотоксический эффект, удлиняя рефрактерный период деятельности миокарда [9,11].

Появление неседативных Н1–антагонистов II поколения, в большинстве своем производных классических антигистаминных препаратов, существенно изменило фармакотерапевтические подходы к лечению аллергических заболеваний. Активно развивающаяся в последние годы фармакоэпидемиология своим происхождением также обязана постмаркетинговому изучению новых Н1–антагонистов. Глубокий анализ побочных эффектов ряда препаратов послужил основой для разработки стратегии и тактики последующих исследований по мониторингу профиля безопасности новых лекарственных средств в различных клинических ситуациях [8,10].

Структурные и фармакокинетические характеристики антигистаминных средств II поколения способствуют снижению вероятности побочных эффектов, а следовательно, и лучшей переносимости их больными [5,6,11]. Указанные препараты обладают более высокой селективностью в отношении Н1–гистаминовых рецепторов, особенно в сравнении с холинергическими рецепторами. Они более липофобны, поэтому в меньшей степени проникают через ГЭБ и оказывают слабый седативный эффект.

В терапевтических дозах антигистаминные средства II поколения не влияют на память, внимание, скорость реакций, координацию движений. Действуют в течение 24 ч, но их с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста, а также лицам с почечной и печеночной недостаточностью. Существенным недостатком отдельных препаратов этой группы (терфенадин и астемизол) является блокирование ионных каналов, контролирующих реполяризацию миокарда, что приводит к нарушению сердечного ритма [8,9].

Отличием препаратов II поколения является то, что они действуют не как простые конкурентные антагонисты гистаминовых рецепторов. Их связывание и диссоциация происходят медленно и неконкурентным способом. Высокие концентрации гистамина не вытесняют препарат из связанного с рецептором состояния. В связи с этим образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс медленно диссоциирует, обеспечивая более продолжительное действие препарата. Н1–антагонисты II поколения оказывают выраженное угнетающее действие на развитие воспалительной реакции, подавляя отек и гиперемию. Они не связываются с другими типами гистаминовых рецепторов [10,11].

Радикальным усовершенствованием антигистаминных средств явилось синтезирование новых препаратов на основе фармакологически активных метаболитов ранее созданных антагонистов Н1–рецепторов. Так в 1987 г. на основе метаболита Н1–антагониста I поколения гидроксизина был синтезирован цетиризин [5,7].

Химическая структура препарата отличается наличием гидроксильной группы, благодаря которой резко снижается способность молекулы проникать через ГЭБ и оказывать воздействие на центральные гистаминовые рецепторы. Цетиризин характеризуется быстрым наступлением клинического эффекта, что связано с подавлением функции эозинофилов, отсроченным выбросом гистамина и простагландина D2. Цетиризин стал первым среди антигистаминных препаратов – естественных метаболитов, который был допущен к применению у детей с 6 мес. для лечения круглогодичного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы.

На протяжении ряда лет было известно, что цетиризин – это рацемическая смесь 2–х изомеров – левоцетиризина и декстропетиризина. Лишь в 2001 г. удалось применить технологию, позволившую разделить энантиомеры цетиризина [1,5,11].

Левовращающим энантиомером, или активным изомером рацемата, явился селективный антагонист Н1–рецепторов – левоцетиризин. Доказано, что в организме человека левоцетиризин не подвергается инверсии, то есть не происходит образования декстроцетиризина, что указывает на стабильность вещества. При проведении исследований отмечена высокая аффинность препарата к Н1–рецепторам. Наиболее филогенетически близким к Н1–рецептору (в группе рецепторов, связанных с G–протеином) является М–холинорецептор, связывание с которым обусловливает появление нежелательных антихолинергических эффектов (сухость во рту, нарушение зрения, задержка мочи, тахикардия) у ряда антигистаминных препаратов I поколения [12,13].

Небольшой объем распределения левоцетиризина в организме (0,4 л/кг) обеспечивает более высокую безопасность препарата вследствие меньшего пассажа через ГЭБ и низкого связывания с мозговыми рецепторами. Препарат обнаруживается в тканях только там, где это необходимо – на клеточной мембране, он не проникает внутрь клетки [14].

По параметрам фармакокинетики левоцетиризин практически превосходит все другие гистаминоблокаторы. Доказаны его быстрая абсорбция, высокая биодоступность, минимальный метаболизм, отсутствие взаимодействия с изоферментами системы цитохрома CYP–450. В связи с этим у него нет конкурентного лекарственного взаимодействия, что дает возможность сочетать его с антибиотиками, противогрибковыми и другими лекарственными средствами, а также применять у пациентов с патологией печени [6,8,11].

Левоцетиризин быстро всасывается в кишечнике, достигая максимальной концентрации в плазме через 0,5–1 ч после приема. Из кишечника препарат транспортируется в печень, а оттуда – в кровоток. Представляя собой конечный метаболит, левоцетиризин не проходит печеночный метаболизм для активации. Антигистаминная активность препарата была продемонстрирована в исследованиях ингибирования гистаминоиндуцированных реакций: уртикарной сыпи, эритемы, вазодилатации, экссудации, стимуляции кашлевых рецепторов и вагусных афферентных волокон, экспрессии молекул межклеточной адгезии. Активность левоцетиризина также была показана в избирательном подавлении патофизиологических и клинических эффектов, реализуемых через Н4–рецепторы: зуд, выброс цитокинов, эйкозаноидов, хемотаксис лейкоцитов и дендритных клеток [12–15].

Избирательность левоцетиризина в отношении Н1–гистаминовых рецепторов вдвое выше, чем у цетиризина, и в 600 раз превышает таковую к другим рецепторам и ионным каналам, близким по структуре (Н2–, Н3–, a – и b–адренорецепторам, 5НТ1А и 5НТ2В, дофамина D2, аденозина А1 и мускариновым рецепторам). Благодаря этим свойствам его антихолинергическое и антисеротониновое действие сводятся к минимуму.

В результате базальной и стимулированной гистамином активности Н1–рецептора повышается активность внутриклеточного фактора транскрипции ряда провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (фактора NF–kB). Так, гистамин при взаимодействии с гистаминовым рецептором 1–го типа повышает активность фактора NF–kB в 8 раз, а левоцетиризин тормозит его активность и блокирует реакцию на контакт с гистамином, и, следовательно, угнетает секрецию медиаторов аллергического воспаления. Этот механизм лежит в основе уменьшения симптомов аллергических заболеваний и, в частности, бронхиальной астмы [16–18].

Проведено множество клинических испытаний, в которых показано, что левоцетиризин превосходит другие антигистаминные препараты по длительности и выраженности ингибирования аллергических реакций. Отмечено его положительное влияние на течение ринита, крапивницы, дерматозов, конъюнктивита [4,6–9,12,13]. Во всех контролируемых исследованиях подтверждены высокий терапевтический эффект и безопасность этого препарата при лечении больных с ринитом, крапивницей, дерматозами, конъюнктивитом. Курсы лечения составляли от 2–8 нед. до 6 мес.

Так, в Бельгии в исследовании с участием 1290 пациентов с сезонным аллергическим ринитом, не поддающимся стандартной терапии, было показано, что прием левоцетиризина в количестве 5 мг 1 раз/сут. в течение 4–х нед. эффективнее ранее применявшихся лекарственных средств [10].

Исследованиями, проведенными в 5 странах Европы, с включением 551 пациента с аллергическим ринитом, сенсибилизированного к пыльце трав и домашней пыли, было установлено, что левоцетиризин обладает высокой клинической эффективностью, улучшает качество жизни. Результаты лечения продемонстрировали достоверное снижение интенсивности симптомов воспаления как верхних, так и нижних дыхательных путей по сравнению с группой плацебо [12,13].

Помимо основного, антигистаминного действия левоцетиризин оказывал благоприятное влияние на общее состояние, настроение и самочувствие пациентов. Купировался болевой синдром, что давало возможность больным возобновить физическую активность. Положительная клиническая динамика сохранялась длительное время после отмены препарата [15].

Большинство клиницистов особо подчеркивают терапевтическую эффективность левоцетиризина в лечении аллергического ринита – сезонного и круглогодичного. Положительное действие препарата проявлялось по отношению не только к назальным симптомам, но и к глазным, что было подтверждено в российском многоцентровом открытом несравнительном исследовании. С позиции фармакоэкономики было доказано, что стоимость длительного лечения левоцетиризином больных персистирующим ринитом обходится в 2,3 раза дешевле по сравнению с использованием комбинации традиционных препаратов [4,6,9,10].

Антигистаминные препараты последнего поколения, условно названного третьим, обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM–1) и подавляют индуцированное эозинофилами выделение ИЛ–8, ГМ–КСФ и sICAM–1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллерген–индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности. Их применение более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления [6,8,9]. Таким образом, антигистаминные средства III поколения существенно расширяют не только возможности лечения аллергии, но и позволяют предупредить хронизацию заболевания, выполняя одновременно профилактическую роль.

Представителем их является Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный препарат компании «Эгис» (Венгрия), который появился в России весной 2011 г. Новейшее лекарственное средство обладает всеми положительными свойствами своих предшественников. Супрастинекс, по заключениям известных и опытных аллергологов и иммунологов, «. идет в ногу со временем, отвечая всем требованиям, предъявляемым к антигистаминным препаратам последнего поколения» [19].

Супрастинекс начинает действовать уже через 12 мин. после приема внутрь, причем независимо от времени суток, состава и времени приема пищи. Для устранения всех симптомов аллергии достаточно 1 таблетки соответствующей дозировки (5 мг) в сутки. Препарат эффективен как на ранней стадии аллергической реакции, так и на поздней. Кроме того, действующее вещество – левоцетиризин – оказывает одновременно и противовоспалительное действие, что позволяет использовать Супрастинекс в терапии аллергозов различного происхождения. Он не вызывает сонливости и показан для продолжительного лечения гиперчувствительных реакций, не препятствуя выполнению физической и умственной работы, вождению автотранспорта, занятиям спортом, ведению обычного образа жизни.

Положительные свойства Супрастинекса отмечены при лечении больных аллергическим ринитом, от которого страдают от 10 до 30% взрослых и около 40% детей. Супрастинекс является наиболее эффективным и безопасным в терапии сезонного и круглогодичного (экссудативного и обструктивного) ринита, облегчая носовое дыхание и снимая воспалительные проявления.

Благодаря доказанной безопасности действия Супрастинекс открывает новые возможности в назначении его лицам всех возрастов, независимо от сопутствующих заболеваний, в первую очередь печени и почек, сердечно–сосудистой патологии. Показано его назначение и детям с 2–летнего возраста с высоким риском развития атопии.

Cупрастинекс продолжает традиции антигистаминных лекарственных средств венгерского фармацевтического завода «Эгис» – производителя хорошо известного и всесторонне изученного препарата I поколения – супрастина. При значительной экономичности Супрастинекс полностью биоэквивалентен оригинальному препарату по всем основным фармакокинетическим характеристикам. Это доказано рандомизированным двойным перекрестным исследованием, выполненным в соответствии с международными нормами клинических исследований (GCP), национальными регуляторными требованиями и принципами, определенными в Хельсинкской декларации [20].

Фармакокинетика Супрастинекса носит линейный характер. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь. Прием пищи не оказывает влияния на полноту всасывания, но снижает его скорость. Биодоступность достигает 100%. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) – около 0,9 ч, максимальная концентрация (Сmax) – 207 нг/мл. Объем распределения составляет 0,4 л/кг. Связь с белками – 90%. Менее 14% препарата метаболизируется в печени путем О–дезалкирования с образованием фармакологически неактивного метаболита. Период полувыделения (Т1/2) составляет от 7 до 10 ч. Общий клиренс – около 0,63 мл/мин/кг. Полностью Супрастинекс выводится из организма в течение 96 ч, в основном (85%) почками.

Показания к назначению:

• вазомоторный и аллергический ринит – сезонный и круглогодичный (экссудативный, обструктивный);

• атопический дерматит;

• другие дерматозы;

• крапивница (в том числе идиопатическая);

• ангионевротический отек.

Перечень показаний свидетельствует о широком спектре действия Супрастинекса, его терапевтической эффективности и безопасности. В настоящее время готовится особая форма препарата (в виде капель для приема внутрь) специально для лечения детей, достигших 2–летнего возраста.

Приведенные сведения о новом эффективном противоаллергическом средстве свидетельствуют о значительном прогрессе в создании антигистаминных препаратов. Это вселяет веру в то, что поступательное развитие фармакологии позволит адекватно ответить на вызовы болезней цивилизации и, в частности, на неуклонный рост и утяжеление течения аллергических болезней.

Литература

1. Паттерсон Р. Греммер Л. К. Гринбергер П. А. Аллергические болезни – диагностика и лечение. М. ГЭОТАР–Медицина, 2000. С. 74–88.

2. Хаитов Р. М. Пинегин В. Б. Истамов Х. И. Экологическая иммунология. М. ВНИРО, 1995. С. 178–207.

3. Ильина Н. И. Польнер С. А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium Medicum. 2001. Т. 3. № 8. С. 384–393.

4. Гуров А. В. Современные возможности диагностики и лечения аллергического ринита // РМЖ. 2008. Т. 16. № 2. С. 103–105.

5. Гущин И. С. Разнообразие противоаллергического действия цетиризина // Рос. аллергол. журн. 2006. № 4. C. 33–44.

6. Курбачева О. М. Ильина Н. И. Сидоренко И. В. Захаржевская Т. В. и соавт. Современные антигистаминные препараты в лечении персистирующего аллергического ринита // Consilium Medicum. Т. 10. № 3. С. 104–106.

7. Коган Б. Г.Сравнительная оценка эффективности применения АГП 1 и 3 поколений в комплексной терапии атопического дерматита // Вересень. 2009. № 18 (223). С. 47–49.

8. Купельская Н. А. Лучшева Ю. В. Аллергический ринит. Современная терапия // Справочник поликлинического врача. 2008. № 6. С. 34–38.

9. Попов Т. А. Думитреску Д. Бочварова А. и соавт. Сравнение результатов действия препаратов левоцетиризина и дезлоратадина на гистамин–индуцированную кожную реакцию в виде аллергической папулы и гиперемии в условиях in vivo // Рос. аллергол. журн. 2008. № 2. С. 73–77.

10. Abramovits W. Gupta A. Xyzal (levocetirizine dihydrochloride) // Skinmed. 2008, Mar–Apr. Vol. 7 (2). P. 84–85.

11. Chen C. Physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic properties of the zwitterionic antihistamines cetirizine and levocetirizine // Curr Med Chem. 2008. Vol. 15 (21). P. 2173–2191.

12. Klimek L. Levocetirizine: from scientific evidence to a potent modern–day treatment of today’s allergic patients // Drugs Today (Barc). 2009. Mar. Vol. 45 (3). P. 213–225.

13. Strolin M. et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of levocetirizine, the R enantiomer of cetirizine, in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 57. P. 571–582.

14. Leurs R. Church M. K. Taglialatela M. H1–antihistamines: inverse agonism, anti–inflammatory actions and cardiac effects // Clin Exp Allergy. 2002. Vol. 32. P. 489–498.

15. Hasala H. Janka–Junttila M. Moilanen E. Kankaanranta H. Levocetirizine and cytokine production and apoptosis of human eosinophils // Allergy Asthma Proc. 2007, Sep–Oct. Vol. 28 (5). P. 582–591.

16. Shih M. Y. Hsu J. Y. Weng Y. S. Fu L. S. Influence of cetirizine and levocetirizine on two cytokines secretion in human airwy epithelial cells // Allergy Asthma Proc. 2008 Sep–Oct. Vol. 29 (5). P. 480–485.

17. Simons F. E. Simons K. J. Clinical pharmacology of H1–antihistamines // Clin Allergy Immunol. 2002. Vol. 17. Р. 141–178.

18. Herrlinger C. Klotz U. Drug metabolism and drug interactions in

the elderly // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001. Vol. 15. Р. 897–918.

19. Супрастинекс – новый АГП от компании «ЭГИС»: Материалы конференции, посвященной выходу препарата. Москва, 20 марта 2011 г. mdtube. ru/ meeting/75

20. Антигистаминные препараты последнего поколения: Материалы конференции. Москва, 21 марта 2011 г. Пресс–релиз. smi2. ru/ PRESSTO_ Public_ Communic.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лесик, Дина Владимировна

Список сокращений.

ГЛАВА 1. Современные представления о регуляции синтеза ^Е.

1.1 Общие сведения об ^Е.

1.2 Запуск синтеза

1.3 Регуляция синтеза ^Е.

1.4 Участие цитокинов в патогенезе атопических заболеваний.

1.5 Иммуномодулирующие эффекты гистамина.

1.6 Физиология и патофизиология оксида азота (N0).

1.6.1 N0 и астма.

ГЛАВА 2. Контингент и методы исследования.

2.1 Характеристика обследуемых групп.

2.2. Фракционирование и культивирование мононуклеаров периферической крови.

2.3. Стимуляция бласттрансформации лимфоцитов больных поллинозом т у^го причинно значимым антигеном (аллергеном амброзии).

2.4. Выявление влияния гистамина на продукцию ^Е мононуклеарами периферической крови.

2.5. Определение уровня метаболитов оксида азота в супернатантах клеточных культур мононуклеаров периферической крови.

2.6. Выявление влияния гистамина на продукцию ^Е-регуляторных цитокинов в супернатантах клеточных культур мононуклеаров периферической крови.

2.7. Статистические методы обработки данных.

ГЛАВА 3. Влияние гистамина на синтез ^Е мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

3.1 Влияние гистамина на синтез ^Е мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

3.2 Влияние блокады Н1, Н2, НЗ/4-рецепторов гистамина на синтез ^Е мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

3.2.1 Влияние блокады Н1-рецепторов гистамина на синтез мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

3.2.2 Влияние блокады Н2-рецепторов гистамина на синтез мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

3.2.3 Влияние блокады НЗ/4-рецепторов гистамина на синтез мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

ГЛАВА 4. Комплексная оценка влияния гистамина на синтез ^Е и ^Е-регуляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

4.1 Влияние гистамина на синтез

§Е-регуляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

4.2 Влияние блокады Н1, Н2, НЗ/4-рецепторов гистамина на синтез Т%К-ре1уляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

4.2.1 Влияние блокады Н1-рецепторов гистамина на синтез ^Ере1уляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

4.2.2 Влияние блокады Ш-рецепторов гистамина на синтез

4.2.3 Влияние блокады НЗ/4-рецепторов гистамина на синтез ^Е-регуляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

ГЛАВА 5. Комплексная оценка взаимодействия N0, гистамина и ^Е-регуляторных цитокинов в процессе регуляции синтеза

5.1 Влияние гистамина на синтез N0, и ^Е-регуляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

5.2 Влияние блокады Н1, Н2, НЗ/4-рецепторов гистамина на синтез N0, и ^Е-регуляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

5.2.1 Влияние блокады Ш-рецепторов гистамина на синтез N0,

§Е и ^Е-регуляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

5.2.2 Влияние блокады Ш-рецепторов гистамина на синтез N0, ^Е и ^Е-регуляторных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых лиц и больных амброзийным поллинозом.

5.2.3 Влияние блокады НЗ/4-рецепторов гистамина на синтез N0,

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Роль гистамина, рецепторов Н1, Н2, Н3/4-типа и оксида азота в регуляции синтеза IgE в норме и при поллинозе"

Распространенность аллергических заболеваний во всем мире неуклонно растет, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. Ежегодно более 20% населения обращаются за медицинской помощью с клиническими проявлениями аллергических заболеваний. За последние 20-30 лет во всем мире наблюдается устойчивый рост распространенности атопической астмы: в США ее частота достигла 9-11%, в Германии - 7,3-9,3%, в Англии — 10-15%. Массовый характер принимают поллинозы - аллергические заболевания, вызываемые пыльцой растений. Вследствие высокой концентрации в воздухе пыльцы сорных трав наиболее высокие показатели заболеваемости пыльцевой аллергией отмечены в СевероКавказском регионе, [М. М Тлехас, В. В.Григорьева, Т. В.Сундатова и соавт. 2002]. Значимость данной проблемы позволяет считать одной из важнейших задач современной медицины разработку эффективных способов диагностики, лечения и профилактики данной патологии. Вместе с тем, их разработка невозможна без расшифровки тонких механизмов развития реакций гиперчувствительности на молекулярном уровне.

Известно, что одним из важнейших медиаторов аллергического воспаления, лежащего в основе ринита. астмы и др. является гистамин. осуществляющий свои эффекты через соответствующие рецепторы различных типов. На сегодняшний день известно четыре типа гистаминовых рецепторов: Hl, Н2, НЗ и Н4 [Hill S. J, Ganellin C. R, Timmerman H. et al. 1997; Jutel M. Watanabe T. Klunker S. et al. 2001; Akdis, C. A. Blaser К. 2003].

Вместе с тем, гистамин, как и ряд других медиаторов нецитокиновой природы, является, не только медиатором ранней фазы воспаления, но и возможным важнейшим фактором, участвующим в регуляции синтеза IgE, гиперпродукция которого лежит в основе аллергических заболеваний преимущественно 1 типа. В частности, известно, что через Н1 рецепторы осуществляется положительная, а через Н2 - негативная регуляция синтеза IgE [Sachs В. Herti М. Merk H. F. 2000]. Наряду с этим, было показано, что гистамин и блокада гистаминовых рецепторов различных типов специфическими антагонистами по-разному модулируют синтез IgE у здоровых доноров и больных аллергическим ринитом [R. Khanferyan et al. 2000-2002, Н. Котова, 2000, 2001].

В последнее время стало известно, что в регуляции синтеза IgE принимают участие не только Н1- и Н2-рецепторы, но и НЗ-рецепторы. Это подтверждается данными о том, что специфический агонист НЗ-рецепторов (R-метилгистамин) и специфический НЗ-антагонист (ципроксифан) приводят к модуляции синтеза IgE у здоровых лиц и у больных атопией и лимфопролиферативными заболеваниями [R. Khanferyan, N. Riger, 2002].

Этот новый класс гистаминовых рецепторов (НЗ) изначально был обнаружен на пресинаптических рецепторах ЦНС, а в последующем - на мононуклеарах периферической крови человека, что доказывается, в частности, методами, основанными на геномной технологии [Y Zhu, D. Michalovich, Н. Wu, 2001].

В последствие был идентифицирован новый класс гистаминовых рецепторов, экспрессируемый преимущественно на лейкоцитах - Н4, а так же установлено его существенное значение в активации лимфоцитов, эозинофилов и тучных клеток [K. Takeshita, K. Sakai, K. B.Bacon, F. Gantner 2003].

Между тем в настоящее время дискутируется вопрос об идентичности НЗ - и Н4-рецепторов: имеется мнение, что разница между ними условна, как и для рецепторов других типов, и зависит от локализации в различных тканях и клетках, что доказывается, в частности, наличием общих антагонистов. которые в научной литературе имеют обозначение НЗ/Н4 антагонисты [H. K.Takahashi, T. Morichika, H. Iwagaki, 2003] Однако другие исследователи, основываясь на отсутствии ожидаемого ответа искусственно клонированных ими рецепторов на ряд Hl, Н2, НЗ агонистов. утверждают, что эта разница существует. Вместе с тем ими не отрицается блокада данных рецепторов известными НЗ/Н4-антагонистами, как и гомология в их молекулярном строении и в структурной организации кодирующих генов [M. O'Reilly, R. Alpert, SJenkinson, 2002]. Однако в связи с недостаточной изученностью роли НЗ/4-рецепторов в регуляции синтеза IgE и очевидной значимости этого феномена в аллергическом воспалении, представляется целесообразным углубленное исследование данного вопроса.

Кроме того в настоящее время недостаточно изучены механизмы влияния гистамина и блокады гистаминовых рецепторов на синтез IgE, в частности, вовлечения в гистамин-опосредованную регуляцию синтеза IgE важнейших IgE-регуляторных цитокинов (интерлейкинов 4, 13 и гамма-интерферона). Научная литература последних лет позволяет считать, что цитокиновая регуляция при астме не ограничивается ими: полноценными участниками таковой могут быть ИЛ-25, ИЛ-17, диагностическое определение которых еще не полностью вошло в клиническую практику [M. M.Fort, J. Cheung, D. Yen et ail, 2001; S. D.Hurst, T. Muchamuel, D. M.Gorman, 2002].

Наряду с гистамином. при атопических заболеваниях выяснена роль оксида азота (NO), как важнейшего медиатора аллергического воспаления. Известно, например, что продукция NO увеличивается при обострении атопической бронхиальной астмы (АБА) пропорционально нарастанию тяжести заболевания. Основным ферментом синтеза NO является NOS, синтез которой при АБА увеличивается во многих клетках, в том числе - в эпителиоцитах бронхов, альвеолярных макрофагах, альвеолоцитах, тучных клетках, гладких миоцитах мелких бронхов [В. А. Невзорова и соавт. 1998].

В доступной литературе не обнаружена информация о роли NO в регуляции синтеза IgE. Но поскольку ингибитор NO-синтазы ведет к торможению выработки гистамина тучными клетками [A. Daikonya, S. Katsuki, J. B.Wu, S. Kitanaka, 2002], NO можно считать медиатором, опосредующим продукцию гистамина клетками-мишенями аллергической реакции немедленного типа. При этом известно, что эффекты гистамина, в том числе и вазодилятационные. опосредованные Н1-рецепторами, индуцированы активацией NOS, синтезом NO и вторичного медиатора - цГМФ [E. Borda, G. Stranieri, L. Sterin-Borda, 2002; U. Schaefer et al. 2003].

Вместе с тем, данные о проапоптотическом действии NO [Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен. 1998] и уникальности его роли в регуляции различных биологических процессов обуславливают интерес к изучению роли NO в патогенезе аллергического процесса и его возможного влияния на синтез IgE. При этом представляется целесообразным проведение сравнительного изучения патогенетической роли двух наиболее значимых медиаторов нецитокиновой природы - оксида азота и гистамина, а также их взаимовлияния, в механизмах регуляции продукции IgE.

Цель исследования: изучить роль гистамина, рецепторов гистамина Н1, Н2, НЗ/4-типа и оксида азота в регуляции синтеза ^Е у здоровых лиц и при атопическом заболевании.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное исследование влияния гистамина и блокады рецепторов гистамина различных типов (HI, Н2, НЗ/4) на синтез IgE мононуклеарами периферической крови (МГЖ) здоровых лиц и больных поллинозом in vitro.

2. Провести сравнительное исследование влияния гистамина и блокады рецепторов гистамина различных типов (HI, Н2, НЗ/4) на синтез IgE-регуляторных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13 и ИФН-у) МГЖ in vitro у здоровых лиц и поллинозом.

3. Изучить влияние гистамина и блокады рецепторов гистамина различных типов (HI, Н2, НЗ/4) на синтез оксида азота МПК in vitro. Исследовать уровень метаболитов оксида азота при блокаде и активации рецепторов гистамина различных типов у изучаемой группы больных и у здоровых лиц.

4. Изучить роль оксида азота в продукции IgE МПК больных амброзийным поллинозом и здоровых лиц in vitro.

Научная новизна исследования:

В данной работе впервые:

1. Проведено сравнительное исследование влияния гистамина и блокады рецепторов гистамина различных типов (HI, Н2, НЗ/4) на синтез in vitro IgE у здоровых лиц и больных поллинозом.

2. Проведено сравнительное исследование влияния гистамина и блокады рецепторов гистамина различных типов (HI, Н2, НЗ/4) на синтез IgE-регуляторных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13 и ИФН-у) in vitro у здоровых лиц и больных поллинозом.

3. Изучено влияние гистамина и блокады рецепторов гистамина различных типов (HI, Н2, НЗ/4) на синтез оксида азота in vitro. Проведено сравнительное исследование уровня метаболитов оксида азота при блокаде и активации рецепторов гистамина различных типов у изучаемой группы больных и у здоровых лиц, а также проанализированы возможные механизмы изменения уровня синтеза N0 в изучаемых условиях.

4. Показана роль оксида азота в регуляции продукции IgE в культурах МПК периферической крови больных амброзийным поллинозом. Проведена сравнительная оценка особенностей синтеза N0 в культурах МПК и его места в регуляции IgE-продукции у здоровых доноров и больных поллинозом in vitro.

Теоретическая значимость исследования. Полученные факты углубляют представления о роли гистамина, рецепторов гистамина различных типов (HI, Н2, НЗ/4) и оксида азота в регуляции синтеза IgE у здоровых лиц и при IgE-зависимых аллергических заболеваниях.

Практическая значимость исследования. Выявленные механизмы регуляции синтеза IgE, опосредованные медиаторами нецитокиновой природы (гистамином, оксидом азота), у больных амброзийным поллинозом и их отличительные особенности по сравнению со здоровыми лицами позволяют судить о механизмах формирования IgE-зависимых аллергических заболеваний. Полученные данные могут являться основой поиска новых подходов к лечению атопических заболеваний, а также поводом для пересмотра роли уже используемых в терапии данной патологии лекарственных средств ( антигистаминных препаратов).

Основные положения, выносимые на защиту

1) Рецепторы гистамина различного типа (Н1, Н2, НЗ/4) участвуют в ^Е-регуляторных эффектах гистамина. Усиление синтеза ^Е у больных поллинозом и у здоровых доноров, вызванное низкими концентрациями гистамина (10"8М) опосредовано Н1-рецепторами, а угнетающее влияние высоких концентраций гистамина (10"5М) на синтез данного класса иммуноглобулина опосредовано влиянием на Н2- и НЗ/4-рецепторы.

2) Гистамин модулирует синтез 1§Е путем влияния на продукцию ^Е-регуляторных цитокинов:

2.1.Блокада рецепторов гистамина Н1, Н2, НЗ/4-типа у здоровых лиц устраняет вызванное гистамином подавление продукции ИФН-у. У больных поллинозом блокада НЗ/4-рецепторов усиливает угнетающее влияние гистамина на синтез ИФН-у.

2.2.Высокие концентрации гистамина (10"5М) подавляют продукцию ИЛ-4 у здоровых лиц, а в аллерген-индуцированных культурах происходит стимуляция синтеза ИЛ-4. Низкие концентрации гистамина стимулируют синтез ИЛ-4 как у здоровых лиц, так и у больных поллинозом.

2.3.Блокада рецепторов гистамина Н1-типа снижает синтез ИЛ-4. У больных поллинозом, в отличие от здоровых лиц блокада Н2 рецепторов устраняет супрессирующее влияние высоких концентраций гистамина на синтез ИЛ-4. Антагонист НЗ/4-рецепторов усиливает синтез ИЛ-4

2.4.Синтез ИЛ-13 под влиянием антагониста Ш-типа снижается. Синтез ИЛ-13 у больных поллинозом под влиянием антагонистов Н2 и НЗ/4-рецепторов усиливается.

3) Влияние гистамина и антагонистов рецепторов гистамина всех типов на синтез N0 разнонаправлено и зависит от соотношения цитокинов.

4) Синтез 1§Е и синтез N0 находятся в обратно-пропорциональной зависимости.

Заключение диссертации по теме "Аллергология и иммунология", Лесик, Дина Владимировна

1. Гистамин модулирует IgE-синтез в спонтанных культурах МПК здоровых лиц и больных атопическим заболеванием:

1.1 Высокие концентрации гистамина (10"5М) достоверно подавляют синтез IgE у здоровых лиц и у больных поллинозом в стадии ремиссии, а низкие концентрации (10

8М) - стимулируют IgE - антителогенез как в норме, так и более выражено у больных поллинозом.

1.2 В аллерген-индуцированных культурах мононуклеаров гистамин в высоких концентрациях (10"5М) стимулирует рост синтеза IgE относительно исходного уровня.

2. Рецепторы гистамина различного типа (HI, Н2, НЗ/4) участвуют в IgE-регуляторных эффектах гистамина. В частности усиление синтеза IgE у больных атопическим заболеванием и у здоровых доноров, вызванное гистамином опосредовано HI-рецепторами, а угнетающее влияние гистамина на синтез данного класса иммуноглобулина опосредовано влиянием на Н2- и НЗ/4-рецепторы.

3. Влияние гистамина на синтез IgE in vitro является цитокин-опосредованным процессом:

3.1 Высокие концентрации гистамина (10"5М) снижают уровень синтеза ИЛ-4 МПК как у атопиков в спонтанных культурах, так и более выражено у здоровых лиц. В условиях стимуляции аллергеном МПК больных поллинозом воздействие высоких концентраций гистамина (10" 5М) не приводит к снижению синтеза ИЛ-4.

3.2 Высокие концентрации гистамина (10"5М) снижают уровень синтеза ИЛ-13 в спонтанных культурах МПК больных поллинозом и повышают в аллерген-стимулированных культурах. Q

3.3 Низкие дозы гистамина (10" М) достоверно стимулируют синтез ИЛ-4 и ИЛ-13 как в спонтанных культурах МПК больных поллинозом, так и при стимуляции аллергеном.

3.4 Гистамин дозозависимо снижает уровень синтеза ИФН-у как у здоровых лиц, так и, более выражено, у больных поллинозом в спонтанных и аллерген-стимулированных культурах МПК.

4. Влияние гистамина на синтез ^Е-регуляторных цитокинов опосредовано рецепторами гистамина различного типа (Н1, Н2, НЗ/4):

4.1 Стимулирующие синтез ИЛ-4 (у здоровых и у атопиков) и ИЛ-13 (у атопиков) эффекты гистамина опосредованы Н1-рецепторами, что соответствует данным о опосредованности стимуляции гистамином синтеза 1§Е рецепторами этого класса. Тогдак как супрессирующие синтез ИЛ-4 и ИЛ-13 эффекты гистамина опосредованы Н2 и НЗ/4-рецепторами.

4.2 Блокада Н1-рецепторов МПК здоровых лиц устраняет эффект дозозависимого подавления синтеза ИФН-у гистамином. У больных поллинозом в условиях блокады Н1-рецепторов данный эффект сохраняется, однако в меньшей степени, чем без воздействия Н1-блокады.

4.3 Блокада Н2-рецепторов устраняет супрессирующее влияние высоких доз гистамина на синтез ИФН-у у здоровых лиц, у атопиков данная супрессия сохраняется.

4.4 У здоровых лиц блокада НЗ/4-рецепторов ведет к отмене супрессирующего влияния гистамина на синтез данного цитокина и росту синтеза ИФН-у. Тогда как у больных поллинозом как в спонтанных, так и в стимулированных культурах МПК блокада НЗ/4 рецепторов усиливает дозозависимое подавление гистамином ИФН-у.

5. Синтез 1§Е и синтез N0 в значительной мере взаимосвязаны и эти взаимоотношения носят обратно-пропорциональную зависимость. Так супрессирующее влияние высоких доз гистамина (10"5М) на синтез в спонтанных культурах МПК больных поллинозом и здоровых лиц сопровождается повышением уровня синтеза N0, индуцированного соответствующими цитокинами. Тогда как в аллерген-стимулированных культурах исчезновение эффекта супрессии синтеза 1§Е высокими дозами гистамина (10"5М) сопровождается снижением синтеза N0.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние десятилетия отмечен наибольший рост распространенности ^Е-зависимых аллергических заболеваний. Ежегодно 20% населения Земного шара обращаются за медицинской помощью с клиническими проявлениями аллергических заболеваний, наиболее часто из которых встречаются атопические заболевания дыхательных путей — поллиноз и астма [М. М.Тлехас и соавт. 2002]. Значимость данной проблемы делает одной из важнейших задач современной медицины разработку эффективных способов диагностики, лечения и профилактики данной патологии. Вместе с тем, таковая невозможна без выявления тонких механизмов развития реакций гиперчувствительности на молекулярном уровне.

Как известно, основную роль в патогенезе иммунной стадии атопического воспаления, и, в частности, воспаления бронхов при атопической бронхиальной астме. играет цитокинопосредованная гиперпродукция иммуноглобулинов класса Е. Огромный опыт изучения цитокинов при атопических аллергических заболеваниях свидетельствует о бесспорной роли ИЛ-4 и ИФН-у в регуляции синтеза [Н. М.Бережная, 2002]. Так же известно, что ИЛ-13, как и ИЛ-4, индуцирует синтез 1§Е, хотя гомология этих цитокинов не превышает 30%. О том, что сходство эффектов не подразумевает идентичности рецепторов для данных цитокинов свидетельствуют данные об отсутствии влияния ИЛ-13 на Т-клетки человека, несущие ИЛ-4Яе, и не имеющие рецептора для ИЛ-13 [И. С.Гущин, 2000; БХеуу, С-Кпвгойк, С. Неиззег,1997].

Вместе с тем известно, что гистамин, как и ряд других медиаторов нецитокиновой природы, является не только медиатором ранней фазы воспаления, но и важнейшим фактором, участвующим в регуляции синтеза иммуноглобулина Е (1§Е), гиперпродукция которого лежит в основе аллергического ринита и астмы [С. А.Котова и соавт. 1995]. Так преимущественно через HI-рецепторы осуществляется положительная регуляция, а через Н2 - негативная регуляция синтеза IgE [B. Sachs et all, 2000]. В последнее время стало известно, что не только HI - и Н2-рецепторы принимают участие в регуляции синтеза IgE, но и НЗ/4-рецепторы [R. Khanferyan, N. Riger, 2002]. С другой стороны известно, что медиатором, опосредующим стимуляцию выработки гистамина тучными клетками является оксид азота (NO) [A. Daikonya et all, 2002], эффекты которого в ходе аллергической воспалительной реакции опосредованы через HI-рецепторы и контролируются активностью NO - синтазы (NOS) [E. Borda, G. Stranieri, L. Sterin-Borda, 2002; U. Schaefer, A. Schneider, C. Rudroff, E. Neugebauer, 2003].

В связи с недостаточной изученностью роли гистамина и блокады гистаминовых рецептов в регуляции синтеза IgE, механизмов гистамин-опосредованного синтеза важнейших IgE-регуляторных цитокинов ( интерлейкинов 4, 13 и гамма-интерферона), а роли оксида азота в регуляции синтеза IgE, нами было проведено исследование данных процессов в системе in vitro с МГЖ больных поллинозом и практически; здоровых лиц из числа доноров. Критериями включения субъектов в клиническую группу было наличие у больного в возрасте от 19 до 37 лет поллиноза в стадии ремиссии, а также отсутствие интеркуррентных заболеваний и курения.

Подбор однородной группы больных аллергическими заболеваниями проводили с учетом нозологии и степени тяжести при обострении заболевания (среднетяжелая астма и аллергический риноконъюнктивит при изолированной сенсибилизации к аллергену амброзии), а также уровня синтеза общего IgE при обострении поллиноза и исходный уровень его в период ремиссии. Так при обострении поллиноза содержание общего IgE составило 426,65+/- 22,0 МЕ/мл. а его уровень в ремиссию - 135,15+/-5,8 МЕ/мл.

Диагноз «Поллиноз: среднетяжелая астма и аллергический риноконъюнктивит при изолированной сенсибилизации к аллергену амброзии» устанавливался в соответствии с международными рекомендациями [Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2002].

Поскольку изучение уровня ИЛ-4 и других IgE-регуляторных цитокинов может дать объективную информацию только в ответ на специфическую стимуляцию лимфоцитов [Н. М.Бережная, 2002], мы посчитали целесообразным проводить изучение механизмов синтеза IgE в условиях культивирования мононуклеаров периферической крови больных атопией в стадии ремиссии и при модуляции обострения in vitro с помощью специфического антигена (аллергена амброзии).

Изучая дозозависимый пролиферативный ответ на пыльцевые аллергены (Ставропольский НИИ вакцин и сывороток. 10000 PNU в 1 мл — ЮОмкг белкового азота в 1 мл), Бережная Н. М. с соавторами определила оптимальную дозу аллергена для специфической стимуляции в реакции бласттрансформации В-лимфоцитов: 0,2 мкг/мл в пересчете на белковый азот. При этом было показано, что под влиянием аллергена признаки активации бласттрансформации B-лимфоцитов (плазмоциты и иммунобласты ) аллергиков in vitro отмечаются уже на 2 сутки культивирования, достигая максимума на 4 сутки культивирования и несколько снижаясь - к 6 суткам. Та же кинетика, но на более низком уровне характерна и для спонтанных культур B-лимфоцитов больных поллинозом. Надо отметить, что при стимуляции неспецифическими митогенами (липополисахарид, декстрана сульфат, митоген лаконоса), пролиферация B-лимфоцитов при поллинозе достигает соответствующего уровня лишь к 6 суткам [Н. М.Бережная и соавт. 1997]. У здоровых лиц кинетика ответа лимфоцитов менее выражена и достигает должного уровня на 6-9 сутки. В связи с изложенным мы изучали характер синтеза

IgE на 6 сутки в спонтанных культурах МПК и при стимуляции причинным аллергеном (в концентрации 15 PNU/ml, при условии кожного ответа в скарификационных пробах), считая данный процесс модуляцией аллергического обострения in vitro. Поскольку использование аллергена амброзии в качестве стимулирующего бласттрансформацию лимфоцитов агента высоко специфично, исследование МПК здоровых доноров производилось только в спонтанных культурах.

Для выявления роли гистамина в регуляции синтеза IgE была использована модель селективной блокады рецепторов Hl-, Н2-, НЗ/4-специфичности на фоне модулирующего действия их селективного агониста — гистамина в высокой (10"5М) и низкой (10"8М) концентрации [Н. В.Котова, 2002], а также с учетом предсуществующего уровня гистамина в системе МОК (специфическое связывание, поглощение), - без введения гистамина извне [С. А.Котова и соавт. 1995]. Для избирательной блокады HI - рецепторов гистамина был использован селективный Н1-блокатор лоратадин. а для селективной блокады Н2-рецепторов гистамина применялся Н2-блокатор ранитидин в концентрации 10

5М. Для селективной блокады НЗ/4-гистаминовых рецепторов применялся блокатор НЗ/4 специфический блокатор FUB 181 hydrogenmaleate в концентрации 10"5М. Концентрации были подобраны на основании предварительно проведенных нами исследований с использованием диапазона концентраций данных блокаторов от 10'5М до 10"8М [R. Khanferyn, D. Lesik, 2004].

Для определения уровня метаболитов оксида азота (N0) в супернатантах МПК определялось содержание конечного стабильного продукта окисления окиси азота (NO), нитрит-аниона (NO2"), а уровень цитокинов в супернатантах МПК изучался с помощью стандартных тест систем для иммуноферментного специфического определения уровня человеческих IL4, IL13, интерферон гамма фирмы BioSource.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы «Statiatica 6.0 for Windows» в блоке непараметрической статистики и с помощью критерия Вилкоксона.

В начальной стадии исследований было показано, что уровень спонтанного синтеза IgE у больных поллинозом в ремиссию достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами (р<0,01). В аллерген-индуцированных культурах МПК уровень синтеза IgE возрастает в 2 раза по сравнению со спонтанным (р<0,01) и более чем в 5 раз - по сравнению с таковым у здоровых лиц (р<0,01). Выявлено, что высокие концентрации гистамина (10"5М) достоверно подавляют синтез IgE у здоровых лиц (р<0,01) и у больных поллинозом в спонтанных культурах (р<0,05). В аллерген-индуцированных культурах МПК гистамин в высоких концентрациях (10"5М) увеличивает синтез IgE относительно исходного уровня (р<0,05). Низкие концентрации гистамина (10"8М) стимулируют синтез IgE МПК здоровых лиц (р<0,01). У больных поллинозом эта тенденция более выражена: в спонтанных культурах МПК гистамин в концентрации 10"8М повышает синтез IgE в 1,8 раз (р<0,01), в аллерген-стимульрованных - в 1,5 раза относительно соответствующего исходного уровня (р<0,01).

Показано, что блокада HI-рецепторов МПК отменяет стимулирующее о действие низких концентраций гистамина (10" М) на синтез IgE. У здоровых лиц уровень синтеза IgE в данных условиях снижается в 1,17 раз относительно уровня при изолированном воздействии низких концентраций гистамина (р<0,01). У больных поллинозом в спонтанных культурах МПК блокада HI-рецепторов в условиях воздействия низких о концентраций гистамина (10* М) снижает синтез IgE в 2Д7 раз (р<0,01) и в стимулированных аллергеном культурах — в 2,58 раз (р<0,01) относительно соответствующего уровня при изолированном воздействии низких концентраций гистамина. Таким образом, стимуляция синтеза IgE МПК о низкими концентрациями гистамина (10" М) как у больных атопическим заболеванием, так и у здоровых доноров, очевидно, обусловлена Н1-рецепторами.

Блокада Н2-рецепторов при воздействии гистамина в концентрации 10"8М повышает уровень синтеза ^Е МПК здоровых лиц относительно синтеза при изолированном воздействии низких концентраций гистамина в 1,13 раза (р<0,05). У больных поллинозом в спонтанных культурах МПК блокада Н2-рецепторов при воздействии гистамина в концентрации 10" М не дает достоверного изменения синтеза 1§Е относительно изолированного воздействия низких концентраций гистамина. Н2-блокада без введения гистамина извне также не ведет к изменению синтеза ^Е МПК больных поллинозом относительно исходного уровня. Тогда как при стимуляции МПК больных аллергеном амброзии блокада Н2-рецепторов при воздействии гистамина в концентрации 10'8М ведет к повышению уровня синтеза 1§Е в 1,17 раз относительно изолированного воздействия низких концентраций гистамина (р<0,05) и относительно исходного уровня в 1,78 раз (р<0,01). Н2-блокада без введения гистамина извне в аллерген-стимулированных культурах повышает синтез ^Е в 1,57 раз относительно исходного уровня (р<0,01).

Блокада Н2-рецепторов, как и НЗ/4-рецепторов ведет к устранению супрессирующего влияния высоких концентраций гистамина (10"5М) как в культурах МПК здоровых лиц, так и в спонтанных культурах больных поллинозом (р<0,01 относительно соответствующего уровня в условиях воздействия высоких концентраций гистамина без блокады Н-рецепторов).

В условиях блокады Н2-рецепторов и воздействия гистамина в концентрации 10"5М уровень синтеза 1§Е в аллерген-стимулированных культурах МПК больных поллинозом повышается относительно исходного уровня в 1,34 раза (р<0,01), однако не имеет достоверного отличия относительно соответствующего уровня в условиях воздействия высоких концентраций гистамина (10"5М) без блокады Н-рецепторов.

В условиях блокады НЗ/4-рецепторов и воздействия гистамина в концентрации 10"5М уровень синтеза в аллерген-стимулированных культурах МПК больных поллинозом повышается как относительно исходного уровня, - в 3,83 раза (р<0,01), так и относительно соответствующего уровня в условиях воздействия высоких концентраций гистамина (10"5М) без блокады Н-рецепторов, - в 3 раза (р<0,01).

Таким образом, угнетающее влияние гистамина на синтез опосредовано влиянием на Н2- и НЗ/4-рецепторы как у здоровых лиц, так и у больных атопическим заболеванием. Причем при стимуляции МПК аллергеном роль НЗ/4-рецепторов в отрицательной регуляции синтеза ^Е возрастает.

При определении ^Е-регуляторных цитокинов в супернатантах клеточных культур МПК, исходный уровень синтеза ИЛ-4 в культурах МПК больных поллинозом даже в состоянии ремиссии заболевания оказался достоверно выше (р<0,01) такового у здоровых лиц, а уровень ИЛ-13 в спонтанных культурах МПК здоровых доноров не определялся в связи с его крайне низкой концентрацией (менее 5 нг/мл), тогда как у больных поллинозом в стадии ремиссии в спонтанных культурах он выявляется. Исходный уровень ИФН-у у больных поллинозом в ремиссии в спонтанных культурах МПК достоверно не отличался от такового у здоровых лиц. Обнаруженное изменение соотношения цитокинов подтверждает существующие данные о роли этих факторов в повышении синтеза МПК при атопических заболеваниях. Высокие концентрации гистамина (10"5М) снижают уровень синтеза ИЛ-4 МПК как у здоровых лиц (в 1,68 раза; р<0,01 относительно соответствующего исходного уровня), так и в спонтанных культурах больных поллинозом, но у последних менее выражено (в 1,36 раза; р<0,01 относительно исходного уровня). В условиях стимуляции аллергеном МПК больных поллинозом воздействие высоких концентраций гистамина (10"5М) не приводит к снижению синтеза ИЛ-4. Высокие концентрации гистамина (10"5М) снижают уровень синтеза ИЛ-13 в спонтанных культурах МПК больных поллинозом (р<0,01 относительно исходного уровня), и повышают в аллерген-стимулированных культурах (р<0,01 относительно соответствующего исходного уровня в стимулированных культурах). о

Достоверного влияния низких концентраций гистамина (10" М) на синтез ИЛ-4 у здоровых лиц не выявлено. В культурах МПК больных поллинозом как в спонтанных, так и при стимуляции аллергеном низкие концентрации о гистамина (10" М) достоверно стимулируют синтез ИЛ-4, а также ИЛ-13 (р<0,01 относительно соответствующих исходных уровней). Гистамин дозозависимо снижает уровень синтеза ИФН-у как у здоровых лиц (р<0,01), так и, более выражено, у больных поллинозом и в спонтанных культурах МПК (р<0,01) и в условиях стимуляции причинным аллергеном (р<0,01).

При блокаде Н1-рецепторов у здоровых лиц имеется тенденция к снижению синтеза ИЛ-4 МПК (р<0,05). У больных поллинозом в спонтанных культурах МПК блокада Н1-рецепторов снижает синтез ИЛ-4 в 1,57 раза (р<0,01 относительно исходного уровня), в условиях стимуляции аллергеном — в 1,33 раза (р<0,01 относительно соответствующего исходного уровня). Уровень синтеза ИЛ-13 как в спонтанных культурах МПК больных, так и при стимуляции аллергеном в условиях блокады Н1-рецепторов достоверно снижается (р<0,01). При блокаде Н1-рецепторов МПК здоровых лиц имеется достоверная тенденция к росту синтеза ИФН-у (р<0,01) тогда как у больных поллинозом ни в спонтанных, ни в стимулированных культурах МПК Н1-' блокада не влияет на синтез ИФН-у. Высокие концентрации гистамина (10"5М) в условиях блокады Н1-рецепторов в культурах МПК здоровых доноров не изменяют уровня синтеза ИЛ-4 относительно уровня при изолированном воздействии данных концентраций гистамина. В культурах МПК больных поллинозом как в спонтанных, так и при стимуляции аллергеном высокие концентрации гистамина (10"5М) в условиях блокады Н1-рецепторов достоверно снижают уровень синтеза ИЛ-4 как относительно исходного (р<0,01), так и относительно уровня при изолированном воздействии данных концентраций гистамина (р<0,01). Таким образом, в условиях блокады Н1-рецепторов супрессирующий эффект высоких концентраций гистамина на синтез ИЛ-4 у здоровых лиц сохраняется, в спонтанных культурах МПК больных поллинозом данный эффект усиливается, а в аллерген-стимулированных культурах происходит отмена стимуляции ИЛ-4 данными концентрациями гистамина. Те же тенденции наблюдаются и при определении уровня ИЛ-13 в МПК больных поллинозом в данных условиях. Уровень синтеза ИЛ-4 МПК здоровых лиц при воздействии низких концентраций гистамина (10"8М) в условиях блокады Н1-рецепторов не отличается от соответствующего уровня при блокаде Н1-рецепторов без введения гистамина, т. е. остается сниженным относительно исходного (р<0,01), те же тенденции характерны и для МПК больных поллинозом как в спонтанных, так и в стимулированных культурах. Таким образом, блокада Н1-рецепторов ведет к устранению стимулирующего эффекта низких концентраций гистамина (10"8М) на синтез ИЛ-4. Те же тенденции наблюдаются и при анализе уровня ИЛ-13 в данных условиях. Таким образом, стимулирующие синтез ИЛ-4 и ИЛ-13 эффекты гистамина опосредованы Н1-рецепторами, что соответствует данным об опосредованности усиления синтеза ^Е рецепторами гистамина этого класса. Блокада Н1-рецепторов МПК здоровых лиц устраняет эффект дозозависимого подавления синтеза ИФН-у гистамином. У больных поллинозом в условиях Н1-блокады данный эффект сохраняется, однако в меньшей степени, чем без воздействия блокаторов.

Блокада Ш-рецепторов МПК здоровых лиц и МПК в спонтанных культурах больных поллинозом не приводит к достоверному изменению в синтезе ИЛ-4, тогда как при стимуляции аллергеном МПК больных поллинозом блокада Н2-рецепторов достоверно повышает синтез ИЛ-4 в 1,66 раза (р<0,01). Блокада Н2-рецепторов МПК здоровых лиц не влияет на супрессирующий синтез ИЛ-4 эффект высоких концентраций гистамина (10"5М), но устраняет его у больных поллинозом в спонтанных культурах МПК. В аллерген-стимулированных культурах МПК больных поллинозом в условиях блокады Н2-рецепторов эффект повышения синтеза ИЛ-4 высокими концентрациями гистамина сохраняется. Эффект стимуляции о синтеза ИЛ-4 низкими концентрациями гистамина (10" М) в условиях блокады Н2-рецепторов сохраняется как у здоровых лиц, так и у больных атопическим заболеванием. В аллерген-стимулированных культурах синтез ИЛ-4 в данных условиях значительно возрастает - в 1,35 раза относительно уровня при воздействии низких доз гистамина без блокады рецепторов. В культурах МПК больных поллинозом в данных условиях наблюдается сходная динамика в изменении уровня синтеза ИЛ-13. Блокада Н2-рецепторов устраняет супрессирующее влияние высоких концентраций гистамина на синтез ИФН-у у здоровых лиц, у больных поллинозом данная супрессия сохраняется.

Блокада НЗ/4-рецепторов ведет к достоверному росту синтеза ИЛ-4 как у здоровых, так и более выражено у больных поллинозом (р<0,01). Кроме того, НЗ/4-блокада устраняет описанные выше супрессирующие синтез ИЛ-4 эффекты гистамина и еще более усиливает стимулирующие, сходные изменения происходят и с синтезом ИЛ-13 в соответствующих условиях. У здоровых лиц блокада НЗ/4-рецепторов ведет к росту синтеза ИФН-у и отмене супрессирующего влияния гистамина на синтез данного цитокина. Тогда как у больных поллинозом как в спонтанных, так и в стимулированных культурах МГЖ блокада НЗ/4 рецепторов усиливает дозозависимое подавление гистамином ИФН-у.

При изучении уровня синтеза N0 МПК здоровых лиц и больных поллинозом и в результате корреляционного анализа было установлено, что в культурах МПК здоровых лиц имеется выраженная обратная корреляционная связь между уровнем N0 и IgE (г=-0,79). В спонтанных культурах МПК имеется отрицательная корреляционная зависимость между уровнем N0 и IgE средней силы (г=-0,6), при стимуляции аллергеном амброзии отрицательная корреляционная связь более выражена (г=-0,76). Результаты корреляционного анализа позволяют считать, что синтез IgE и синтез N0 в значительной мере взаимообусловлены и эти взаимоотношения носят обратную зависимость. Наряду с этим, эффект супрессирующего влияния высоких концентраций гистамина (10"5М) на синтез IgE в спонтанных культурах МПК больных поллинозом и здоровых лиц может иметь отношение и к повышению* синтеза NO, индуцированного соответствующими цитокинами. Тогда как в аллерген-стимулированных культурах исчезновение этого эффекта сопровождается снижением синтеза N0. Изменения соотношения IgE-регуляторных цитокинов соответствующим образом изменяют синтез NO (повышение уровня ИЛ-4, ИЛ-13 - супрессирует. тогда как ИФН-у - усиливает, что соответствует известным фактам о регуляции синтеза NO).

Анализ полученных результатов позволяет считать, что регуляторное влияние гистамина на синтез IgE связано с определенным воздействием на цитокиновый баланс, опосредованным рецепторами гистамина различного типа, в том числе и НЗ/4-типа. В свою очередь, цитокиновый баланс регулирует индукцию NOS и влечет за собой изменения в синтезе N0, который, по-видимому, играет важную роль не только в аллергическом воспалении, но и в регуляции синтеза IgE.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лесик, Дина Владимировна, 0 год

1. Адаменко Г. П. Новиков Д. К. Антигенспецифический лизис клеток лимфатических узлов интактных мышей после введения им РЕК, не разрушенных клеток лимфатических узлов иммунизированных животных // Бюл. эксперим. биологии.- 1993,- №4.- С.459-462

2. Бережная Н. М. В-лимфоциты и патогенез аллергических заболеваний. // Int. J. Immunoreabilitation. 1997.- №6.- С. 101-108.

3. Бережная Н. М. В какой мере традиционные представления о цитокиновой регуляции атопии отражают реальность? // Аллергология и иммунология. 2002.- Том 3, №3.-С. 437-440.

4. Бережная Н. М. Сложности интерпретации цитокиновой регуляции при патологии (астма, рак, дерматиты) //Аллергология и иммунология. 2004 - Т 5, №3.- С. 368-369.

5. Бережная Н. М. Бобкова Л. П. Бейко В. А. Разнообразие вариантов гиперреактивности В-лимфоцитов при атопических аллергических заболеваниях // Иммунология.- 1997.- №2.- С. 52 55.

6. Бережная Н. М. Котова С. А. Бобкова Л. П. Бейко В. А. Магдик И. В. Глинский В. В. Гистамин и дисбаланс системы иммунитета при атопии (клеточный, субклеточный и молекулярный уровни) // Тез. докл. I съезда иммунологов ,- Новосибирск, 1992.- С.47.

7. Бережная Н. М. Котова С. А. Голубенко Г. М. Белова О. Б. Взаимодействие гистамина с лимфоцитами и его содержание в периферической крови больных при атопической бронхиальной астме // Иммунология.- 1989.- № 6.- С. 63-65.

8. Бережная Н. М. Петровская И. А. Бобкова Л. П. Антигенспецифическая клеточная супрессорная активность при пыльцевой аллергии // Иммунология.- 1982.- №5.- С.81-84.

9. Ю. Бережная Н. М. Сепиашвили Р. И. Тучные клетки и гистамин: физиологическая роль // Аллергология и иммунология.- 2003.- Т4, №3.-С. 29-38.

10. П. Бойчук C. B. Мустафин И. Г. Фассахов P. C. Терещенко Д. В. Спонтанный и глюкокортикоид-индуцированный апоптоз лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмой. роль митохондрий и CD95 ( АРО -1) // Аллергология.- 2002.- №1.- С. 1320.

11. Бронхиальная астма / Под редакцией Чучалина А. Г.- М. Агар, 1997. - Т. 1.-С. 402-405.

12. Брюне Б. Сандау К. фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. - Т. 63.- Вып. 7.- С. 966-975.

13. Н. Виноградов H. A. Многоликая окись азота // Российский журнал гастроэнтерологии. гепатологии, колопроктологии. 1997. —№2. - С.6-11.

14. Виноградов H. A. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция её биосинтеза в макроорганизме // Антибиотики и химиотерапия. -1998. №43.- С 24-29.

15. Вознесенский H. A. Чучалин А. Г. Антонов Н. С. Окись азота и легкие // Пульмонология 1998.- №2 - С. 6-10.

16. Вознесенский H. A. Окись азота в ринологии // Российская ринология.- 1999.- №4.- С. 25-29.

17. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. / Под редакцией Чучалина А. Г.- М. 2002 — 160 с.

18. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.- М: Фармарус принт, 1998.

19. Гущин И. С. Физиология иммуноглобулина Е (IgE) // Аллергология и иммунология.- 2000.- Т. 1, №1.- С. 76-87.

20. Елисеева Е. В. Кулакова Н. В. Невзорова В. А. Нитрооксидсинтаза эпителия бронхов и метаболиты NO в легких при ингаляции фенотерола у крыс с моделью бронхиальной астмы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины .- 2000.- Т. 130, №8.- С. 176-179.

21. Зайцева О. В. Лаврентьев A. B. Зайцева C. B. Самсыгина Г. А. Интерлейкин-1-альфа, фактор некроза опухолей альфа и интерферон-гамма в сыворотке крови у детей при бронхиальной астме в различные периоды заболевания // Аллергология.- 2000.-№3.-С. 8-12.

22. Ильина Н. И. Аллергический ринит // Аллергия. астма и клиническая иммунология-М. Медицина .- 1997. №4-С. 20-21.

23. Кондюрина Е. Г. Елкина Т. Н. Филатова Т. А. Гавалов С. М. Возрастные аспекты эпидемиологии бронхиальной астмы у детей Новосибирска // Пульмонология 1998.- №1.- С. 39.

24. Котова Н. В. Роль медиаторов нецитокиновой природы в регуляции синтеза IgE в норме и при атопии: автореф. дис. кандидата мед. наук. (14.00.36).- Ростов-на-Дону, 2001.

25. Мачарадзе Д. Ш. Сепиашвили Р. И. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей по данным литературы и программы ISAAC / Астма — 2000.-Т.1,№1.-С. 44-52.

26. Меныцикова Е. Б. Зенков Н. К. Окислительный стресс при воспалении. // Успехи современной биологии.- 1997.- Т. 117, вып. 2.-С. 155-171.

27. Назаретян Э. Е. Нариманян М. З. Мартиросян Т. В. Гаспарян А. Ю. Содержание окиси азота в слюне и легочная гипертензия у больных с различной степенью тяжестью бронхиальной астмы // Пульмонология.- 2000.- №2.- С. 23-27.

28. Намазова JI. C. Ревякина В. А. Балаболкин И. И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия .- 2000.-№1.-С. 56-61.

29. Невзорова В. А. Зуга М. В. Гельцер Б. И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций // Тер. Архив 1997.- №3.- С. 68-73.

30. Невзорова В. А. Елисеева Е. В. Зуга М. В. Протопопова М. Ю. Гельцер Б. И. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы // Терапевтический архив 1998. - Том 70. - №3. - С.13-18.

31. Невзорова В. А. Просекова Е. В. Гельцер Б. И. Лукьянов П. А. Динамика биохимических маркеров воспаления в оценке эффективности базисной фармакотерапии при бронхиальной астме // Тер. Архив. 2001. - №3. - С.24 - 27.

32. Орлова Е. Е, Пивень Н. В. Беляева Л. М. Иммуноферментный анализ интерлейкина -4 и интерферона-у при поллинозе у детей. // Аллергология.- 2002.- №2.- С. 66-72.

33. Потапнев М. П. Печковский Д. В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунрпатологии при бронхиальной астме // Пульмонология 1997.- №3.- С. 74-81.

34. Ригер H. A. Ригер H. A. Котова Н. В. Ханферян P. A. Уучастие гистаминовых рецепторов в механизме гиперпродукции IgE. // Успехи современного естествознания.- 2003.- Приложение 2.- С. 64.

35. Симбирцев A. C. Биология интерлейкина-1 человека в норме и патологии: автореф. дис. д-ра мед. наук. (14.00.36).- Санкт-Петербург, 2001.- 34 с.

36. Федосеева Г. Б. Механизмы воспаления бронхов и противовоспалительная терапия.- Санкт-Петербург, 1998.- 688 с.

37. Шапарова Н. Л, Трофимов В. И. Сесь Т. П. Мнускина М. М. Дудина О. В. Шири Зиад Али. Роль глюкокортикоидных гормонов в развитии аллергического воспаления // Аллергология,- 2000.- №4.- С.

38. Adisesh L. A. Kharitonov S. A. Yates D. H. Snashell D. C. Newman-Taylor A. J. Barnes P. J. Exhaled and nasal nitric oxide is increased in laboratory animal allergy // Clin. Exp. Allergy.- 1998.- № 28(7).- P. 87680.

39. Azuma Y. Shinohara M. Wang P. L. Histamine inhibits chemotaxis, phagocytosis, superoxide anion production, and the production of TNFalpha and IL-12 by macrophages via H2-receptors. // Int. Immunopharmacol.- 2001.- 1(9): 1867-1875.

40. Banchereau H. Bazan F. Blanchard D. et al. The CD40 antigen and its ligand//Ann. Rev. Immunol.- 1994- Vol. 12.- P. 881.

41. Barnes P. J. Chung K. F. Page C. P. Inflammatory mediators in asthma: an update // Pharm Rev. 1998.- Vol. 50, №4.- P. 515-596изучение иммунотропной активностисинтеза IgE в норме и при атопии. // Тезисы научной конференции1. С. 1513.17.

42. Broid D. H. Paine M. M. Firesten G. S. Eosiniphils express interleukin-5 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor mPNA at sites of allergic inflammation in asthmatics // J. clin. invest 1992 - Vol. 90 — P. 1414.

43. Bonnefoy J. Y. Gauchat J. F. Lecoanet-Henchoz S. et all. Regulation of human IgE synthesis. // Ann. N. Y. Acad. Sei.- 1996.- Vol. 796.- P. 5971.

44. Bonnefoy J. Y. Gauchat J. F. Life P. Pairs of surface molecules involved inhuman IgE regulation CD23-CD21 and CD40-CD40L // Eur Respir. J.-1996.-22 (Suppl): 63s-66s.

45. Borda E. Stranieri G, Sterin-Borda L. H (l)-Receptor activation triggers the endogenous nitric oxide signalling system in the rat submandibular gland. // Mediators Inflamm. 2002.- №11 (6).- P. 337-343.

46. Castigi E. Fubihan R. Ramesh N. et all. CD40 ligand/CD40 deficiency. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995.- Vol. 107.- P. 37-39.

47. Crade J. A. Robertson S. E. Meinnes I. B. Interleukin-18 // Leucoc. Biol.-2003.-№73.-P. 213-224.

48. Furchgott R. F. Zawadski J. V. //Nature.- 1980.- Vol. 288.- P. 373-376

49. Gutgessell C. Yssel H. Scheel D. // Exp. Dermatol.- 1994.- Vol. 3, №6. — P. 304-313.

50. Henz B. M. Maurer M. Lippert U. Worm M. Banina M. Mast cells as iniciators of immunity and host defense // Exp. Dermatol — 2001. — № 10 (1).- P. 1-10.

51. Hoshino T. Cutting edge IL-18-transgenic mice in vivo evidence of a broad role for IL-18 in modularing immun function // J. Immunol 2001. -№166.-P. 7014-7018.

52. Keane-Myers A. Cause W. C. Linsley P. S. B7-CD28/CTLA-4 costimulatory pathways are required for the development of T helper cell 2 mediated allergic airway responses to inhaled antigens. //J. Immunol.-1997.-№158.-P. 2042-2049.

53. Khanferyn R. Lesik D, Milchenko N. Schunack W. The influence of histamine H3 receptor antagonists on IgE syntesis. //Abstr. XXXIII Meeting of the EHRS. Dusseldorf / Koln, Germani, 2004, p. 62.

54. Kondo S. MeKenzie R. C. Sauder D. N. //J. Invest. Dermatol.- 1994-Vol. 103, №6.-P. 81-84.

55. Levy F. Kristofik C. Heusser C. Brinkmann V. Role of IL-13 and CD4 T cell-dependent IgE production in atopy. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1997.-№ 112.-P. 49-58.

56. Nakajima H. Iwamoto I. Tomoe S. CD4+ T-lymphocytes and interleikin-5, mediate antigen-induced eosinophil infiltration into the mouse trachea // Amer. Rev/resp. Dis.- 1992.- Vol.146.- P.374-377.

57. Obiri N. Lenand P. Murata T. Debinski W. Puri J. The IL-13 receptor structure differs on various cell types and may share more than on components with IL-4 receptor // J. Immunol 1997— №158 (2).- P. 756-764.

58. Okudaira H. Mori A. Kaminuma O. Suko M. IL-5 regulation A new approach to allergy therapy //Allergy clin. Immunol. Int.-1996.- Vol.8, №5-6.-P. 172-179.

59. O'Reilly M, Alpert R, Jenkinson S. Identification of a histamine H4 receptor on human eosinophils—role in eosinophil chemotaxis. // J Recept Signal Transduct Res.- 2002.- Vol. 22(1-4).- P. 431-48.

60. Romagnani S. The TH1 / Th2 paradigm. // Immunol. Today 1997.- № 18(6).-P. 263-266.

61. Romagnani S. Del Prete G. Maggi E et all. // Clin. Immun. Immunopathology - 1989.- Vol. 50.- P. 13-23.

62. Sachs B. Herti M. Merk H. F. Histamine receptors on lymphocytes: distribution and functional significance. // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol.- 2000.- № 13(6).- P. 313-323.

63. Schaefer U, Schneider A, Rudroff C, Neugebauer E. Nitric oxide mediates histamine induced down-regulation of H2 receptor mRNA and internalization of the receptor protein (Rl). // Cell Mol. Life Sci — 2003.-№60 (9).- P. 1968-1981.

64. Sinigaglia F. D ' Ambrosio. Regulation of helper T cell differentiation and recruitment in airway inflammation. // Am J. Respir Crit Care Med.-2000.- Vol. 162, №4.- P. 157-160.

65. Takahashi HK, Morichika T, Iwagaki H. Histamine downregulates CD 14 expression via H2 receptors on human monocytes // Clin Immunol.-2003.- Vol. 108(3).- P. 274-81.

66. Taylor D. A. Mc. Grath J. L. O'Connor B. J. Barnes P. J. Allergen-induced early and late asthmatic responses are not affected by inhibition ofendogenous nitric oxide. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med 1998.- № 158(1).-P. 99-106.

67. Vita N. Lefort S. Laurent P. Caput D. Furrara P. Characterization and comparison of the interleukin-13 receptor with interleukin-4 receptor on several cell types. // J. Biol. Chem.- 1995.-№ 270.- P. 3512-3515.

68. Zhu Y, Michalovich D, Wu H. Cloning, expression, and pharmacological characterization of a novel human histamine receptor. // Mol Pharmacol.-2001.-Vol. 59(3).-P. 434-41.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.

В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">

Узнайте ...

понедельник, 28 ноября 2016 г.

Антагонисты н1 рецепторов гистамина имеют структурное сходство 0.htm

Форум о здоровье и красоте

Антагонисты Н1-рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей

Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный антигистаминный препарат для лечения аллергических заболеваний

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лесик, Дина Владимировна

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Роль гистамина, рецепторов Н1, Н2, Н3/4-типа и оксида азота в регуляции синтеза IgE в норме и при поллинозе"

Заключение диссертации по теме "Аллергология и иммунология", Лесик, Дина Владимировна

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лесик, Дина Владимировна, 0 год

Комментариев нет:

Отправить комментарий

понедельник, 28 ноября 2016 г.

Антагонисты н1 рецепторов гистамина имеют структурное сходство 0.htm

Форум о здоровье и красоте

Антагонисты Н1-рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей

Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный антигистаминный препарат для лечения аллергических заболеваний

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лесик, Дина Владимировна

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Роль гистамина, рецепторов Н1, Н2, Н3/4-типа и оксида азота в регуляции синтеза IgE в норме и при поллинозе"

Заключение диссертации по теме "Аллергология и иммунология", Лесик, Дина Владимировна

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лесик, Дина Владимировна, 0 год

Комментариев нет:

Отправить комментарий

понедельник, 28 ноября 2016 г.