Антагонисты мускариновых рецепторов

Холинергические антагонисты - это лек. средства, которые блокируют действие ацетилхолина на:

• центральные и периферические мускариновые рецепторы


• никотиновые рецепторы в нервно-мышечных синапсах


• никотиновые рецепторы в нервных ганглиях.

Типы холинергических антагонистов:

1).Антимускариновые (М-холинолитики, парасимпатолитики)

2).Антиникотиновые (Н-холинолитики)

-ганглиоблокаторы (напр. триметафан)

-нервно-мышечные блокаторы (миорелаксанты, курареподобные средства).

Мускариновые блокаторы

Мускариновые блокаторы (М-холинолитики, парасимпатолитики) - блокируют действие парасимпатической нервной системы на органы-мишени.

Механизм действия: блокада является обратимой и снимается повышенной концентрацией ацетилхолина или других мускариновых агонистов (конкурентная блокада).

Выделяют неспецифические (действуют на все типы мускариновых рецепторов, например, атропин) и специфические блокаторы (действуют на определённый вид М-холинорецепторов, например, пирензепин действует на М 1 - ХР).

Тканевая чувствительность к действию мускариновых блокаторов различна:

• высокая - слюнные и потовые железы, гладкая мускулатура бронхов


• средняя - гладкая мускулатура, сердце


• низкая - париетальные клетки желудка (секреция HCl)

Группы антимускариновых средств:

1).Третичные амины - легко проходят через мембраны, проникают в ЦНС.

А. Атропин. Является прототипом антимускариновых средств. Содержится в Atropa belladonna и Datura stramonium. В эпоху итальянского ренесанса расширенные зрачки были модны, и экстракты растения использовались как косметические глазные капли. С тех пор и пошло название Belladonna.

Фармакокинетика:

• липидорастворим и легко проходит через липидный бислой мембран


• проникает в ЦНС


• используется в офтальмологии и для лечения паркинсонизма


• быстро всасывается при введении перорально и путём закапываения в глаза


• Т 1/2 = 2 часа.

Механизм действия. обратимо связывается с мускариновыми холинорецепторами и блокирует парасимпатические эффекты.

Большая Энциклопедия Нефти Газа

Ацетилхолиновый рецептор

Страница 1

Ацетилхолиновый рецептор регулирует ионную проницаемость постсинаптической мембраны, вероятно, посредством кон-формационного изменения рецепторного белка.

Агонисты и антагонисты никотинового ацетилхолинового рецептора.

Ацетилхолиновый рецептор представляет собой интегральный мембранный белок, асимметрично ориентированный в пост-синатггической мембране. Поскольку агонисты или антагонисты при внутриклеточном введении не вызывают ответной реакции.

Роль мускаринового ацетилхолинового рецептора не ограничивается регуляцией каналов для ионов щелочных металлов, но, как мы уже показали в гл. Молекулярная и функциональная связь этих наблюдений еще неясна.

Фармакология никотиновых рецепторов

И чтобы раз и навсегда закрыть вопрос об агонистах никотиновых рецепторов.

Рецептор - это в общем случае любая молекула, на которую направлено действие того или иного химического агента. В частном случае, который чаще всего и подразумевается, рецептор - это большая молекула, часть клетки, которая воспринимает действие химического агента и передаёт полученный сигнал далее куда надо.

Агонист - это химический агент, который воспроизводит действие природного лиганда, т. е. вещества, которое в естественных условиях "садится" на рецептор, чем запускает цепочку нужных организму событий.

Антагонист - это химический агент, который "садится" на рецептор и блокирует действие агониста. Т. е. рецептор переходит в состояние "занято" и не может передавать сигналы от агониста далее в нужном направлении.

На самом деле не всё так просто, есть антагонисты, которые на самом деле ещё и парциальные (частичные) агонисты. Есть ещё всякие аллостерические модификаторы. но это вы и без меня в учебнике прочитаете, если захотите, конечно.

Нас сейчас интересуют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Почему интересуют и почему никотиновые - тут и тут. Но для начала - чуть-чуть векипедийно обо всех ацетилхолиновых рецепторах.

Их название говорит нам о том, сигналы какого природного лиганда-агониста они получают: ацетилхолина. Никотиновые рецепторы (nAChR) - это подвид ацетилхолиновых рецепторов, которые питают особое сродство не только к ацетилхолину, но и к никотину. Второй подвид ацетилхолиновых рецепторов питает сродство к мускарину - одному из токсинов мухомора, соответственно они называются мускариновыми рецепторами (mAChR).

Никотиновые и мускариновые рецепторы существенно отличаются по тому, каким образом они проводят полученный от агониста (всё того же ацетилхолина) сигнал. Никотиновые рецепторы при присоединении ацетилхолина открывают в себе канал. по которому внутрь клетки устремляются ионы. Мускариновые рецепторы хитрым образом порождают в клетке вещество (или группу веществ), так называемый вторичный посредник. который дальше действует самостоятельно.

Никотиновый рецептор. Источник: кликнуть с изменениями.

Продолжу классификацию.

Никотиновые рецепторы делятся на те, которые передают сигнал от нерва к мышце, и те, которые передают сигналы от одного нейрона к другому.

Никотиновый рецептор - это белок, который имеет четвертичную структуру. как и гемоглобин. Это означает, что он состоит из нескольких субъединиц. т. е. частей (в данном конкретном случае - пяти), которые природа использует как конструктор для сборки нужных ей штуковин. Субъединицы бывают нескольких типов, которые, как принято в фармакологии, физиологии и биохимии, обозначаются буквами греческого алфавита: α, β, γ, δ, ε. Рецептор может состоять из пяти разных субъединиц, а может - из пяти одинаковых. Так или иначе, он в обязательном порядке должен включать α-субъединицу, так как именно она отвечает за связывание рецептора с природным агонистом, т. е. ацетилхолином.

Субъединичная структура тех никотиновых рецепторов, которые отвечают за передачу сигнала от нерва к мышце (стык нейрона и миоцита называется концевой пластинкой ; какие страхи могут в этом месте случаться, я в комментариях как-то описывал ), выражается следующими формулами: (α₁ )₂ β₁ δε и (α)₁ β₂ δ₁ γ.

Никотиновые рецепторы, которые встречаются в периферической нервной системе, описываются формулой α₃ β₄ .

А вот в центральной нервной системе (головном и спинном мозгу) в качестве критерия классификации никотиновых рецепторов выделяют их чувствительность к α-бунгаротоксину. который содержится в яде некоторых змей. Как оказалось, такая физиологическая классификация отчасти определяется структурой рецепторов. Те, которые чувствительны к α-бунгаротоксину, относятся чаще к (α₇ )₅ - типу, а те, которые не чувствительны, - к α₄ β₂. Вот, собственно, и сказочке конец. Хорошая табличка - тут .

Многообразие никотиновых рецепторов в ЦНС. Источник: кликнуть с изменениями.

Вся эта классификация имеет важное значение для фармакологов и медицинских химиков, которые занимаются разработкой лекарственных средств, одним из основных свойств которых должна быть безопасность. Количественно безопасность характеризуется всякими летальными дозами. качественно - отсутствием специфических видов токсичности. Молекулярная основа безопасности - селективность. т. е. способность взаимодействовать со строго определённым типом рецепторов.

Изучают действие различных потенциальных агонистов и антагонистов на рецепторы различными способами. Один из них - метод радиолигандного связывания. Суть его состоит в следующем. Выделяют рецепторы из ткани. Добавляют к ним изучаемое вещество, а потом - радиоактивный лиганд с высоким сродством и смотрят, сколько радиации осталось после отмывки. Чем больше радиации осталось, тем меньше изучаемого лиганда связалось с рецептором (т. е. он не смог занять много мест). Сродство изучаемого лиганда характеризуют концентрацией, при которой ему удалось отвоевать у стандартного вещества 50 % рецепторов, и обозначают IC₅₀ . Чем эта концентрация меньше, тем лиганд круче связывается с рецептором. В случае изучения никотиновых рецепторов в качестве радиоактивномеченного лиганда используют никотин (если быть точным, его S-(-)-изомер).

Изучая различные лиганды, пытаются понять связь между их сродством к рецептору и строением, чтобы определить фармакофор. на основе которого создавать новые лекарства. Фармакофор - это некий химико-геометрический образ, которые характеризует вещество с точки зрения его связывания с рецептором. О фармакофоре Н1-гистаминовых рецепторов (тех самых, что надо блокировать при аллергии) я писал и даже приглашал читателей собрать своё антигистаминное лекарство. Ну так вот, умные люди проделали тоже самое с никотиновыми рецепторами, чувствительными к α-бунгаротоксину, т. е. с α₄ β₂ - рецепторами. И вот что получилось. Фармакофор α₄ β₂ - nAChR описывается совокупностью следующих сайтов :

1. Способный к протонированию атом азота.

2. Электроотрицательный атом, способный к образованию водородной связи.

3. Центр гетероароматического кольца или карбонильная группа С=О.

Расстояние 1-2 составляет 7,3-8,0 Å, расстояние 1-3 - 6,5-7,5 Å, угол 2-1-3 - 30,4-35,8°.

Никотин в никотиновом рецепторе. Источник: кликнуть c изменениями. Катион пирролидина связывается с ароматической системой триптофана, азот пиридина образует водородную связь с молекулой воды.

Теперь понятно, что ни котинин, ни пирацетам и прочие рацетамы, хорошими* агонистами nACh-рецепторов быть не могут, так как у них отсутствует первый сайт связывания - способный к протонированию атом азота.

*Здесь тоже не всё просто. Они могут быть "нехорошими", т. е. агонистами со слабым сродством к nAChR, т. е. высоким IC₅₀. более 10 -8 моль/л, гы-гы (гы-гы - для тех, кто понял).

Средства, блокирующие холинорецепторы

Средства, блокирующие холинорецепторы

Бертрам Г. Катцунг

Так же, как холинергические агонисты подразделяются на мускариновую и никотиновую подгруппы на основании их аффинитета к специфическим рецепторам, так и антагонисты, действующие на эти рецепторы, делятся на две большие группы:

антимускариновы е и антиникотиновые средства. К средствам, блокирующим никотиновые рецепторы, относятся ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Ганглиоблокирующие препараты имеют очень ограниченное применение и обсуждаются в конце этой лавы. Миорелаксанты обсуждаются в главе 26. 3 данной главе основное внимание уделено лекарственным средствам, блокирующим мускариновые. холинорецепторы.

Как обсуждалось в главах 6 и 7, выявлено несколько подтипов мускариновых рецепторов, главным образом на основании результатов экспериментов с использованием лигандного связывания ; клонирования кДНК. В настоящее время становится общепринятой стандартная терминология для этих подтипов рецепторов, и имеются свидетельства различий между тремя подтипами, полученные с применением селективных агонистов и

· антагонистов.

Как отмечалось в главе 1, M1-тип рецепторов расположен в нейронах центральной нервной системы,

· симпатических постганглионарных телах клеток и во многих пресинаптических участках. М3-рецепторы наиболее распространены на мембранах эффектных клеток, особенно железистых и гладкомышечных. Мз-рецепторы расположены в миокарде, ладкомышечных органах и в некоторых нейрональных участках.

I. Базисная фармакология средств, блокирующих мускариновые рецепторы

Эффекты парасимпатической автономной сис­темы могут быть блокированы мускариновыми ан­тагонистами, поэтому их часто называют парасим-патолитическими веществами. Однако они не «лизируют» парасимпатические нервы и имеют неко­торые эффекты, которые не объяснить блокадой па­расимпатической нервной системы. По этим при­чинам более предпочтительным является термин «антимускариновые» препараты. Известны природ­ные вещества, обладающие антимускариновым дей­ствием и используемые в течение тысячелетий как лекарства, яды и косметические препараты. Прото­тип таких веществ — атропин. К настоящему вре­мени известно много сходных растительных алка­лоидов и изготовлены сотни синтетических антимускариновых соединений.

Химия и фармакокинетика

А. Источники получения и химия. Атропин и родственные ему соединения являются третичны­ми аммонийными алкалоидными эфирами троповой кислоты (рис. 8-1).

Атропин (гиосциамин) обнаружен в различных растениях: красавке (Atropa belladonna), или сонной одури, и в разных видах дурмана (Datura stramoni-

Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 8-1. Структура атропина (кислород в положении [1] пропущен) или скополамина поламина (кислород присутст­вует). В гоматропине гидроксиметил в положении [2] за­мещен гидроксильной группой, кислород в положении [1] отсутствует

um), известных под названиями Jamestown weed или Thornapple. Скополамин (гиосцин) содержится в Hyoscyamus niger, или в белене. Скополамин в рас­тениях встречается в виде /(-)-стереоизомера. Ат­ропин в природе содержится в виде лево-вращающего изомера гиосциамина, который однако легко рацемизируется, так что коммерческое вещество является рацемическим d,/-гиосциамином. Лево-вращающие изомеры обоих алкалоидов по меньшей мере в 100 раз сильнее, чем право вращающие.

Полусинтетические третичные аммонийные аналоги могут быть получены этерификацией при­родного основания, например основания атропи­на — тропина с разными кислотами. Таким образом, гоматропин — это тропиновый эфир миндальной кислоты. Антимускариновыми эффектами облада­ют многие полностью синтетические соединения.

Представители третичных аминов (рис. 8-2) час­то применяются для воздействия на глаз или на центральную нервную систему. Многие антигистаминные (глава 16), антипсихотические препараты (глава 28) и антидепрессанты (глава 29) имеют сходные структуры и, как можно предсказать, ан­тимускариновые эффекты.

Четвертичные аммонийные антимускариновые вещества проявляют более выраженные перифери­ческие эффекты и меньшее влияние на централь­ную нервную систему. К этим препаратам относят­ся как полусинтетические, так и синтетические со­единения (рис.8-2).

Б. Абсорбция. Естественные алкалоиды и боль­шинство третичных аммонийных антимускарино­вых препаратов хорошо всасываются в кишечнике

и через конъюнктивальную мембрану. Некоторые препараты, применяемые в соответствующих ле­карственных формах, например скополамин, могут всасываться через кожу (трансдермальный путь). В отличие от них только 10-30 % дозы четвертич­ных аммонийных антимускариновых препаратов всасывается при энтеральном введении, что отра­жает сниженную липофильность заряженной моле­кулы.

В. Распределение. Атропин и другие третичные амины широко распределяются после всасывания. Значительный уровень в центральной нервной си­стеме достигается в пределах от 30 минут до часа, и это может потребовать уменьшения дозы препара­та, если он используется для действия на перифе­рии. Скополамин особенно быстро и хорошо до­стигает центральной нервной системы и оказывает более выраженные центральные эффекты, чем большинство других антимускариновых препара­тов. В отличие от него производные четвертичных аминов слабо проникают в мозг и поэтому в малых дозах практически не проявляют центральных эф­фектов.

Г. Метаболизм и экскреция. Атропин после вве­дения быстро исчезает из крови с периодом полу­выведения 2 часа. Около 60 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Оставшаяся часть почти полностью выводится с мочой в виде продуктов гидролиза и конъюгации. Действие препарата. на парасимпатические функции быстро снижается! во всех органах, исключая глаз. Эффекты на радужек ку и цилиарную мышцу продолжаются 72 часа или дольше.

Определенные виды животных, например кро­лики, имеют специфические ферменты (атропин-, эстеразы), которые обеспечивают почти полную защиту щиту от токсических эффектов атропина, быстро метаболизируя препарат.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Атропин вызывает oб ратимую блокаду мускариновых рецепторов, т. блокада малыми дозами атропина может быть снята та большими концентрациями ацетилхолина или эквивалентных мускариновых агонистов. Это предполагает полагает конкуренцию за общие точки связывания! Блокада мускариновых рецепторов предотвращает возникновение эффектов, описанных в главе 7, таких как образование ИТФ и ингибирование адени

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">