Анта госты н1 - гистаминовых рецепторов 3-го поколения

Антигистаминные препараты в терапии коморбидных больных

Антигистаминные средства — это лекарственные средства, полностью или частично угнетающие действие гистамина. Гистамин является важнейшим медиатором различных физиологических и патологических процессов в организме. Повышение его концентрации вызывает спазм гладких мышц и бронхов, расширение кровеносных сосудов, снижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров, усиление секреции желудочного сока и т. д.

Целесообразность применения антигистаминных препаратов обусловлена увеличением в течение последних лет числа больных аллергическими реакциями: крапивницей, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом и конъюнктивитом (поллинозом). Эти состояния, как правило, не являются жизнеугрожающими, однако требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами.

Данная группа лекарственных препаратов предотвращает или устраняет избыточные физиологические эффекты эндогенного гистамина в организме путем снижения его концентрации в тканях, а также с помощью блокады гистаминовых рецепторов. Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. К ним относятся противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий эффекты, а также профилактика гистамин­индуцированного бронхоспазма.

Первые вещества, обладающие антигистаминной активностью, были синтезированы в 1920-х гг. В 1960-е гг. были выделены три подтипа рецепторов к гистамину: Н₁. Н₂ и Н₃. различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде [1].

Антигистаминный эффект, развивающийся при блокаде рецепторов гистамина 1-го типа, используется преимущественно в аллергологии, а также с целью достижения седативного, снотворного или противорвотного действия.

Антигистаминный эффект, развивающийся при блокаде рецепторов гистамина 2-го типа, используется в гастроэнтерологии для подавления гистаминозависимой секреции соляной кислоты обкладочными клетками фундальных желез желудка.

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов. В основу наиболее популярной классификации Н₁ - гистаминоблокаторов был положен их седативный эффект [2].

По степени седативной активности выделяют три группы, или «поколения», антигистаминных средств: Н₁ - антагонисты 1-го поколения, обладающие заметным седативным эффектом; Н₁ - антагонисты 2-го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако, при увеличении дозы, проявляющие седативный эффект; и Н₁ - антагонисты 3-го поколения, не вызывающие признаков седации даже при превышении терапевтической дозы. Кроме того, Н₁ - антагонисты 3-го поколения помимо наивысшей антигистаминной активности не вызывают кардиотоксического действия, характерного для препаратов 2-го поколения.

Н₁ - антагонисты 1-го поколения

Все антигистаминные препараты 1-го поколения хорошо растворяются в жирах и, помимо Н₁ - гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Растворимостью в липидах определяется их седативное действие. В результате липофильности Н₁ - гистаминовые блокаторы хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют Н₁ - рецепторы головного мозга. Степень проявления седативного эффекта препаратов 1-го поколения варьирует от умеренной до выраженной, усиливаясь при их совместном приеме с алкоголем или психотропными средствами. В связи с этим некоторые из Н₁ - гистаминовых блокаторов даже используются как снотворные (доксиламин). Однако вместо седатации иногда (на фоне приема больших доз) возникает обратный — возбуждающий эффект, так называемое психомоторное возбуждение. Из-за седативного эффекта большинство препаратов 1-го поколения нельзя использовать в период выполнения работ, требующих повышенного внимания.

Другим психотропным эффектом, присущим отдельным представителям (гидроксизин) Н₁ - гистаминовых блокаторов первого поколения, является анксиолитическое действие, обусловленное подавлением активности центральной нервной системы в определенных участках подкорковой области.

Атропиноподобные реакции наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Эти эффекты проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения.

Данное свойство Н₁ - гистаминовых блокаторов может усилить бронхообструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы, в связи с чем их применение у коморбидных больных должно быть максимально ограничено. Противорвотный и противоукачивающий эффекты антигистаминных препаратов 1-го поколения также связаны с их центральным холинолитическим действием. Дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения. Ряд Н₁ - гистаминоблокаторов, ингибируя центральные эффекты ацетилхолина, уменьшают симптомы паркинсонизма.

Противокашлевое действие, которое реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге, наиболее характерно для дифенгидрамина. Антисеротониновый эффект, свойственный, прежде всего, ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.

Альфа-1-блокирующий эффект с периферической вазодилатацией, особенно присущий антигистаминным препаратам фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления. Также для большинства антигистаминных средств 1-го поколения свойственно местноанестезирующее действие, возникающее вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия. Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

Все вышеперечисленные качества позволили антигистаминным средствам 1-го поколения занять клиническую нишу в области лечения таких не связанных с аллергией заболеваний, как мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога и укачивание. Некоторые антигистаминные препараты 1-го поколения входят в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, с целью оказания успокаивающего и снотворного эффекта (рис.).

Антигистаминные препараты 1-го поколения отличаются от 2-го поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта, поэтому многие из них выпускаются в парентеральных формах.

Н₁ - антагонисты 2-го поколения

Появление новой генерации противогистаминных средств значительно расширило возможности их использования в клинической практике для лечения аллергических заболеваний. Для всех антигистаминных препаратов 2-го поколения характерна высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы, поэтому, в отличие от предыдущего поколения, препараты 2-го поколения практически не обладают седативным и холинолитическим эффектами. Быстрое наступление эффекта и его пролонгация может достигаться за счет высокого связывания препаратов с белками-переносчиками, их кумуляции в организме, а также замедленного выведения. Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата. Необходимо отметить, что при длительном применении препаратов данной группы отсутствуют явления привыкания, резистентности и тахифилаксии [3].

Однако есть и «обратная сторона медали». Антигистаминные блокаторы 2-го поколения обладают способностью блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT, нарушениями ритма сердца и увеличением риска внезапной смерти. Вероятность возникновения данных побочных эффектов увеличивается у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, а также при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, интраконазол), макролидами (эритромицин, кларитромицин) и антидепрессантами (флуоксетин, сертралин, пароксетин).

Кроме того, следует иметь в виду, что для некоторых препаратов 2-го поколения (терфенадин, астемизол) характерен кардиотоксический эффект, который не связан с их антигистаминной активностью и, следовательно, является специфичным для определенных препаратов, а не всего класса Н₁ - гистаминоблокаторов 2-го поколения. В подтверждение этого факта в клинических исследованиях акривастина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, норастемизола и дескарбоэтоксилоратадина кардиотоксического эффекта не зарегистрировано [4].

Таким образом, к достоинствам антигистаминных препаратов 2-го поколения относятся более широкий спектр показаний для применения (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергический ринит) и наличие дополнительных противоаллергических эффектов: способности стабилизировать мембраны тучных клеток, подавлять накопление эозинофилов в дыхательных путях.

Н₁ - антагонисты 3-го поколения

Н₁ - антагонисты 3-го поколения в настоящее время представлены двумя препаратами — цетиризином и фексофенадином. Данный класс лекарственных средств принципиально отличается от своих предшественников тем, что препараты этой группы являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их самым главным преимуществом является отсутствие влияния на интервал QT. В терапевтических дозах антигистаминные препараты 3-го поколения вызывают седативный эффект чрезвычайно редко, он не бывает настолько выраженным, чтобы стать причиной отмены препарата. Кроме того, другим очевидным преимуществом представителей этой группы является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы противоаллергического лечения.

Н₁ - антагонисты 3-го поколения близки к идеальным противоаллергическим препаратам, а их усовершенствование направлено на ликвидацию даже минимального седативного эффекта, ускорение всасывания пероральных препаратов и распределение их в органах-мишенях, а также повышение биодоступности и длительности периода полувыведения. Более того, разработчики антигистаминных препаратов 3-го поколения преследуют возможность приема препаратов один раз в сутки и сохранение его клинического эффекта в течение 24 ч при отсутствии необходимости в коррекции режима дозирования у больных с нарушенной функцией печени и почек [5]. Отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами в условиях вынужденной полипрагмазии, увеличение противовоспалительной активности и способности препаратов модифицировать активацию эпителиальных клеток способны сделать данное поколение антигистаминных средств практически безупречным.

1. Полосьянц О. Б. Силина Е. Г. Антигистаминные препараты: от димедрола к телфасту // Лечащий Врач. 2001, № 3, с. 1–7.


2. Левин Я. И. Ковров Г. В. Антигистаминные препараты и седация // Аллергология. 2002, № 3.


3. Малахов А. Б. Волков И. К. Малахова-Капанадзе М. А. Антигистаминные препараты и их место в терапии аллергических заболеваний // Справочник поликлинического врача. 2007, № 1, с. 23–28.


4. Смоленов И. В. Смирнов Н. А. Современные антигистаминные препараты // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 1999, № 5.


5. Тузлукова Е. Б. Ильина Н. И. Лусс Л. В. Антигистаминные препараты // Русский медицинский журнал. 2002, т. 10, № 5, с. 269–272.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор

А. С. Скотников, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: skotnikov. as@mail. ru

Препараты, блокирующие гистаминные рецепторы

Среди антагонистов Н1-рецепторов выделяют три поколения препаратов: 1-е поколение действует на периферические и центральные Н1-рецепторы, обладает низкой селективностью и продолжительностью действия (4-12 ч), их связывание с рецептором происходит быстро и обратимо. Препараты этой группы вызывают седативное действие, способны блокировать и другие рецепторы клеток, в частности, холинергические мускариновые рецепторы; 2-е поколение – действует избирательно только на периферические Н1-рецепторы, не обладает седативным эффектом, с рецепторами связываются неконкурентно и их диссоциация с рецептора происходит медленно, что обеспечивает длительный антигистаминовый эффект. Кроме того, препараты обладают стабилизирующим действием на мембрану тучных клеток; 3-е поколение – действует на периферические Н1-рецепторы, к которым проявляет высокое сродство, не обладают седативным действием, не блокируют рецепторы других медиаторов, стабилизируют мембрану тучных клеток.

Блокаторы Н1-рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный гистамином спазм гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров и отек тканей, снимают гипотензивный эффект, вызванный гистамином, и устраняют другие эффекты гистамина.

Клиническое применение антигистаминных средств 1-го поколения началось с начала 40-х годов ХХ столетия, еще до идентификации гистаминных рецепторов. Главным недостатком «классических» антигистаминных препаратов является седативных эффект, связанный с поступлением их через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в центральной нервной системе. Фактором, обусловливающим прохождение этих препаратов через гематоэнцефалический барьер, является их липофильность. В качестве других нежелательных проявлений действия Н1-антагонистов на ЦНС могут быть нарушения координации, головокружение, чувство вялости, снижение способности концентрировать внимание. Из известных побочных эффектов следует отметить также повышение аппетита и расстройство желудочно-кишечного тракта. Способность Н1-антагонистов 1-го поколения блокировать другие рецепторы клеток, помимо Н1-рецепторов, обусловливает такие побочные эффекты, как сухость слизистых оболочек полости рта, носа, горла, расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения. Помимо указанного, к недостаткам этих препаратов следует отнести: необходимость назначения их в относительно высоких дозах для достижения основного фармакологического эффекта, а кратковременность действия требует их назначения 3-4 раза в сутки. При длительном использовании препаратов нередко развивается снижение их терапевтической эффективности (тахифилаксия).

Однако, наряду с недостатками Н1-антагонистов 1-го поколения, очевидным их преимуществом является существование инъекционных лекарственных форм, которые отсутствуют среди препаратов 2-го и 3-го поколений. Поэтому Н1-антагонисты 1-го поколения незаменимы в лечении острых аллергических состояний, таких, как анафилактический шок, отек Квинке, тяжелые формы крапивницы, острой экземы, атопического дерматита, токсидермий, лекарственной болезни, которые требуют неотложных терапевтических мер и парентерального введения антигистаминных средств.

В 80-е годы ХХ ст. появились первые антигистаминные препараты 2-го поколения, которые по своей антигистаминной активности были сопоставимы с препаратами 1-го поколения, но в отличие от последних не вызывали побочных реакций со стороны ЦНС. Это было достигнуто за счет более высокой селективности новых препаратов в отношении Н1-рецепторов и структурных особенностей, которые предупреждали их проникновение через гематоэнцефалический барьер. Вследствие того, что антагонисты Н1-рецепторов 2-го поколения практически не проявляют сродства к мускариновым холинергическим рецептором, они не вызывают сухости во рту и желудочно-кишечных расстройств. Большинство из них не имеют антисеротониновой активности и не вызывают стимуляции аппетита и нежелательного увеличения веса тела. Именно поэтому антигистаминные препараты 2-го поколения значительно лучше переносятся больными и их можно назначать в более высоких дозах в течение длительного времени. Однако, препараты 2-го поколения способны вызывать серьезные нарушения ритма сердца и мерцание желудочков сердца, вследствие блокирования ионных каналов, контролирующих реполяризацию миокарда. Эти побочные эффекты проявляются в основном при лекарственных межвзаимодействиях, а также при хронических заболеваниях печени или ее дисфункции, когда ингибируется действие ферментов цитохрома Р 450, что приводит к нарушению метаболизма лекарственного средства в печени за счет удлинения времени его полувыведения и увеличения продолжительности действия. Возникновение побочных эффектов в виде аритмии также возможно: у больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; у больных, принимающих противоаритмические средства, которые удлиняют QT-интервал; у больных с гипертонией, получающих диуретики; у больных с гипокалиемией или гипомагниемией.

Антигистаминные средства 3-го поколения (Телфаст и Эриус) широкое применение в клинической практике получили с 1996 года. У препаратов 3-го поколения выявляется большая аффинность к Н1-рецепторам, чем у других антигистаминных средств. Они не вызывают побочных эффектов со стороны ЦНС, ЖКТ и сердечно-сосудистой системы даже в дозах, существенно превышающих рекомендуемые. Большой период полувыведения позволяет применять их 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

/ фармакология лекции / Антигистаминные препараты

Антигистаминные препараты

К. м.н. Е. Б. Тузлукова, профессор Н. И. Ильина, профессор Л. В. Лусс

ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ, Москва А ллергический ответ является очень сложным процессом, который включает в себя дегрануляцию тучных клеток, активацию Т–лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов и в меньшей степени базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. Образование и секреция медиаторов тучными клетками, эозинофилами и базофилами прямо и/или косвенно способствует появлению симптомов аллергии.

В основе острых аллергических реакций лежит гиперчувствительность немедленного типа. Ее опосредуют молекулы, которые высвобождаются тучными клетками при взаимодействии аллергена с IgE на поверхности клеток: гистамин, триптаза и мембранные липидные медиаторы – лейкотриены, простагландины и фактор активации тромбоцитов. Медиаторы тучных клеток играют ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы. Роль гистамина в развитии бронхиальной астмы и экземы, по–видимому, минимальна, о чем свидетельствует неэффективность антигистаминных средств при этих состояниях. В зависимости от органа–мишени реакция гиперчувствительности замедленного типа может быть вызвана активированными тучными клетками или Т–клетками.

Параллельно с изучением патогенеза аллергии разрабатывались новые подходы к ее лечению. Гистамин участвует в механизме практически всех основных симптомов аллергии, стимулируя Н₁ – рецепторы. Поэтому первыми противоаллергическими средствами сталиантигистаминные препараты (АГП). Первоначально эти препараты не обладали достаточной селективностью в отношении Н₁ – гистаминовых рецепторов. Некоторые из первых представителей этой группы нашли применение не при аллергических, а при других заболеваниях благодаря наличию седативной активности. Центральные эффекты этих препаратов были главным фактором, ограничивающим их применение при аллергических заболеваниях.

Создание неседативных антигистаминных препаратов стало возможным, когда в 1966 г. были открыты три подтипа гистаминовых рецепторов. Под термином “седация” понимают различные угнетающие эффекты на центральную нервную систему, включая ухудшение памяти, когнитивной и психомоторной функции, обработки информации. Влияние седации, вызванной антигистаминными средствами, на безопасное выполнение различных задач в повседневной жизни представляет не только научный интерес, но и является важным критерием при выборе препарата для амбулаторных больных с аллергией.

По степени седативной активности выделяют три группы или “поколения” антигистаминных средств:

Н₁ – антагонисты 1–го поколения, обладающие заметным седативным эффектом;

Н₁ – антагонисты 2–го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако при увеличении дозы проявляющие седативный эффект;

Н₁ – антагонисты 3–го поколения, не вызывающие признаков седации и при превышении терапевтической дозы.

Свойства и классификация АГП

Антагонисты Н₁ – рецепторов представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через “соединительный” атом азота, углерода или кислорода.

Н₁ – антагонисты обладают следующими свойствами, связанными с химической структурой:

– липофильные свойства, связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

– основные свойства нитрогруппы;

– особенность “соединительного” атома (в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп: этаноламины, фенотиазины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины, пиперидины).

Некоторые противогистаминные препараты 1–го и 2–го поколения по своей химической структуре принципиально отличаются от описанных выше Н₁ – антагонистов 1–го поколения. Так, в нашей стране в лаборатории М. Д.Машковского создана новая группа – хинуклидиновые производные: квифенадин (Фенкарол) и секвифенадин (Бикарфен). Фенкарол обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому в меньшей степени имеет седативные свойства. Он не вызывает адренолитических и холинолитических эффектов. Помимо блокады Н₁ – рецепторов фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Бикарфен, кроме блокады Н₁ – рецепторов, блокирует и серотониновые рецепторы 1 типа, с этим свойством связано более выраженное противозудное действие бикарфена.

Необходимо выделить группу Н₁ – антагонистов, обладающих мембраностабилизирующим действием. К этим Н₁ – антигистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин. В исследованияхin vitro показана их способность тормозить секрецию медиаторов из эффекторных клеток–мишеней (тучных клеток), хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов и другие эффекты, которые использовали для обоснования показаний их использования (в первую очередь это касается кетотифена) в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита.

Н₁ – антагонисты 2–го поколения, отличающиеся высокой избирательной способностью блокировать периферические Н₁ – рецепторы и рядом других свойств, принадлежат к разным химическим группам лассические Н₁ – антагонисты являются конкурентными блокаторами Н₁ – рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н₁ – антигистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит, их необходимо принимать 3–4 раза в сутки. Антигистаминные препараты 2–го поколения связываются с Н₁ – рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие этих препаратов.

Основные побочные эффекты АГП 1–го поколения:

– блокада рецепторов других медиаторов (например, М–холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко – расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);

– местно–анестезирующее действие;

– хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;

– анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;

– противорвотное действие;

– действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);

– повышение аппетита;

– расстройства со стороны пищеварения (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);

– тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Несмотря на указанные выше побочные эффекты, препараты этой группы еще находят свое применение в клинической практике. Это связано, во–первых, с накопленным большим опытом их использования, во–вторых, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными, в–третьих, с относительно низкой стоимостью по сравнению с препаратами последнего поколения.

Преимущества АГП 2–го поколения:

очень высокая специфичность и высокое сродство к Н₁ – рецепторам;

быстрое начало действия;

достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);

отсутствие блокады других типов рецепторов;

не проходят через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;

отсутствие зависимости всасывания от приема пищи;

отсутствие тахифилаксии.

Основные побочные эффекты АГП 2–го поколения

В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая “веретенообразная” тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина. Из–за кардиотоксического действия в ряде стран, в том числе и в России, астемизол и терфенадин изъяты из продажи.

Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту.

Антигистаминные препараты 3–го поколения

Большинство Н₁ – антагонистов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. В этом отношении отличными от других являются препараты с низким уровнем метаболизма: акривастин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин, норастемизол. Метаболитом акривастина является аналог пропионовой кислоты, образующийся путем восстановления акриловой кислоты в боковой цепи молекулы акривастина. Цетиризин является фармакологически активным метаболитом гидроксизина, Н₁ – гистаминоблокатора 1–го поколения.

К антигистаминным препаратам 3–го поколения сегодня относят фексофенадин, норастемизол, дескарбоэтоксилоратадин. Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н₁ – блокатора 2–го поколения. Норастемизол – естественный метаболит астемизола; дескарбоэтоксилоратадин – метаболит лоратадина. В отличие от других АГП 3–го поколения, дескарбоэтоксилоратадин подвергается дальнейшему метаболизму под влиянием CYP3А4 и в меньшей степени CYP2D6, поэтому его уровни в плазме крови могут незначительно повышаться при одновременном применении ингибиторов Р450 (например, эритромицина). Фексофенадин (Телфаст) не метаболизируется системой цитохрома Р450, благодаря чему он обладает хорошим профилем безопасности и совместим с антибактериальными, противогрибковыми и другими препаратами.

Противогистаминное действие фексофенадина (Телфаста) начинает проявляться через 30 минут после приема per os. концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия – до 24 часов.

В терапевтических дозах препараты 3–го поколения вызывают седативный эффект чрезвычайно редко, он не бывает настолько выраженным, чтобы стать причиной отмены препарата; по–видимому, лишь у пациентов с необычайно высокой индивидуальной чувствительностью встречается этот побочный эффект. Клинические испытания фексофенадина (Телфаста) показали, что в отличие от других АГП 3–го поколения, фексофенадин обладает истинной неседативностью: даже двух – и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта.

Кардиотоксическое действие не связано с антигистаминной активностью и, следовательно, является специфичным для определенных препаратов, а не всего класса Н₁ – гистаминоблокаторов 2–го поколения. В специальных испытаниях на добровольцах не получено кардиотропного эффекта у акривастина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, норастемизола и дескарбоэтоксилоратадина.

Очевидным преимуществом Н₁ – антагонистов 2–го и 3–го поколения является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы лечения.

Разработка Н₁ – антагонистов 3–го поколения направлена надостижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы:

отсутствие седативного эффекта

отсутствие кардиотоксичности

быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы–мишени

высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов

отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами

противовоспалительная активность

способность модифицировать активацию эпителиальных клеток.

Таким образом, в настоящее время имеется целый ряд антигистаминных средств, большинство из которых отвечают перечисленным выше требованиям, однако в наибольшей степени им соответствует фексофенадин (Телфаст), препарат 3–го поколения Н₁ – антагонистов, значительно улучшающий качество жизни больных аллергией.

2. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. Р. М.Хаитова – М. МЕДпресс–информ, 2002, с. 500 – 527.

Блокаторы гистаминовых рецепторов

Блокаторы гистаминовых рецепторов

лекарственные средства, устраняющие физиологические эффекты гистамина, блокируя рецепторы чувствительных к нему клеток.

В клинической практике используются блокаторы для двух из трех известных типов гистаминовых рецепторов (Рецепторы): Н₁ - и Н₂ - гистаминоблокаторы. Фармакология Н₃ - рецепторов в ц. н.с. и предполагаемая возможность их взаимодействия с используемыми Б. г. р. изучены недостаточно.

Н₁ - гистаминоблокаторы представлены препаратами разных химических групп, среди которых, в частности, этаноламины (дименгидринат, дифенгидрамин, клемастин); этилендиамины (хлоропирамин); тетрагидрокарболины (димебон, мебгидролин); фенотиазины (прометазин); производные алкиламина (диметинден), хинуклидина (квифенадин, секвифенадин), фталазинона (азеластин) и др. Полагают, что в отличие от препаратов так называемого первого поколения (дифенгидрамин, мебгидролин, прометазин, хлоропирамин), относящихся к конкуретным ингибиторам Н₁ - рецепторов, большинство препаратов следующего, или второго, поколения (в частности акривастин, астемизол, клемастин, лоратадин, терфенадин, цетиризин, эбастин) являются неконкурентными антагонистами гистамина, прочно связывающимися с Н₁ - рецепторами, чем объясняется большая выраженность и продолжительность их антигистаминного эффекта.

Блокада Н₁ - рецепторов предотвращает вызываемый гистамином бронхоспазм и возникающие при развитии аллергической реакции гиперемию, отек, кожный зуд. Поэтому показаниями к применению Н₁ - гистаминоблокаторов являются прежде всего аллергические болезни (особенно протекающие с аллергическими реакциями I типа) и различные состояния, сопровождающиеся освобождением гистамина в тканях: сенная лихорадка, аллергический ринит, крапивница, реакции на укусы насекомых, ангионевротический отек, зудящие дерматозы, экзема, реакции на переливание крови, введение рентгеноконтрастных веществ, лекарственных средств и т. д. Кроме того, отдельным Н₁ - гистаминоблокаторам присущи дополнительные фармакологические эффекты, которые учитываются при клиническом использовании Б. г. р. Так, димебон, секвифенадин, ципрогептадин обладают антисеротониновым действием, что создает им предпочтение при зудящих дерматозах; производные фенотиазина имеют - адреноблокирующие свойства; многие Н₁ - гистаминоблокаторы, особенно первого поколения, проявляют свойства холинолитиков как периферического (что способствует ослаблению аллергических реакций), так и центрального действия (для проникающих ГЭБ); они потенцируют действие на ц. н.с. алкоголя, снотворных и ряда транквилизирующих средств и сами дозозависимо угнетают ц. н.с. что расширило показания к их применению в качестве седативных и даже снотворных (дифенгидрамин), а также противорвотных средств, в частности при болезни Меньера, рвоте беременных, воздушной и морской болезни (дименгидринат). дифенгидрамин наряду с угнетающим центральным обладает также местным анестезирующим действием; как и прометазин он входит в состав литических смесей, применяемых в анестезиологии.

При передозировке Н₁ - гистаминоблокаторов, влияющих на ц. н.с. отмечаются сонливость, заторможенность, мышечная дистония, возможны судороги, иногда повышенная возбудимость (особенно у детей), расстройства сна; холинолитические эффекты могут проявиться сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, расстройствами зрения, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, тахикардией. при острых отравлениях дифенгидрамином или прометазином холинолитические эффекты проявляются особенно ярко; нередко бывают галлюцинации, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, развиваются сопорозное состояние или кома (особенно при отравлениях на фоне приема алкоголя), острая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность.

Побочные действия Н₁ - гистаминоблокаторов и противопоказания к их применению определяются свойствами конкретных препаратов. Средства, существенно влияющие на ц. н.с. (дифенгидрамин, производные фенотиазина, оксатомид и др.), не назначают лицам, продолжающим деятельность, требующую концентрации внимания и сохранения скорости реакций. На период лечения препаратами, угнетающими ц. н.с. исключают употребление алкоголя и пересматривают дозирование применяемых одновременно нейролептиков, снотворных и транквилизирующих средств. Ряду препаратов второго поколения (астемизол, терфенадин и др.) свойственно аритмогенное действие на сердце, сопряженное с удлинением интервала Q—T на ЭКГ; они противопоказаны лицам с исходным удлинением интервала Q—T из-за угрозы развития желудочковых тахиаритмий с возможной внезапной смертью. Препараты с заметным холинолитическим действием противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. Практически все Н₁ - гистаминоблокаторы противопоказаны женщинам при беременности и в период грудного вскармливания ребенка.

Формы выпуска и краткая характеристика основных Н₁ - гистаминоблокаторов приводятся ниже.

Азеластин (аллергодил) — 0,05% р-р (глазные капли); назальный спрей (1 мг/мл ) по 10 мл во флаконе. Кроме основного действия блокирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Применяется местно при аллергических конъюнктивите (по 1 капле в каждый глаз 3—4 раза в сутки) и рините (по 1 ингаляции в каждый носовой ход 1—2 раза в сутки). Побочные действия: местная сухость слизистых оболочек, горечь во рту.

Астемизол (асмовал, астелонг, астемисан, гисманал, гисталонг, стелерт, стемиз) — таблетки по 5 и 10 мг; суспензия (1 мг/мл ) для приема внутрь по 50 и 100 мл во флаконах. Мало проникает через ГЭБ и почти не проявляет холинолитических свойств. После всасывания метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — десметиластемизола; выводится преимущественно с желчью; Т_1/2 астемизола достигает 2 сут. десметиластемизола 9—13 сут. некоторые макролиды и противогрибковые препараты способны снижать интенсивность метаболизма астемизола. Назначают пациентам старше 12 лет внутрь по 10 мг 1 раз/сут. (максимальная доза — 30 мг/сут.), детям от 6 до 12 лет по 5 мг/сут. детям от 2 до 6 лет — только в виде суспензии из расчета 0,2 мг/1 кг массы тела 1 раз/сут.; продолжительность лечения до 7 дней. Передозировка и побочные действия: бессонница, эмоциональные расстройства, парестезии, судороги, повышение активности печеночных трансаминаз, удлинение интервала Q—T на экг, желудочковые тахиаритмии; при длительном применении возможно увеличение массы тела. Противопоказания: возраст до 2 лет; удлиненный интервал Q—T на экг, гипокалиемия; выраженные нарушения функций печени; беременность и период лактации; одновременное применение кетоконазола, интраконазола, микозолона, эритромицина, хинина, противоаритмических и иных средств, способных удлинять интервал Q—T.

Димебон — таблетки по 2,5 мг (для детей) и по 10 мг. По строению близок к мебгидролину; дополнительно проявляет антисеротониновые свойства; обладает седативным и местноанестезирующим действием. Назначают взрослым по 10—20 мг до 3 раз/сут. в течение 7—12 дней.

Дименгидринат (анаузин, дедалон, драмил, эмедил и др.) — таблетки по 50 мг — комплексная соль дифенгидрамина (димедрола) с хлортеофиллином. Обладает выраженным центральным, в частности противорвотным действием. Применяется главным образом для предупреждения и купирования проявлений воздушной и морской болезни, болезни Меньера, приступов рвоты разного происхождения. Назначают взрослым внутрь до еды по 50—100 мг за полчаса до посадки в самолет или на корабль, а с лечебной целью в той же дозе от 4 до 6 раз в день. При этом возможны холинолитические эффекты (сухость во рту, расстройства аккомодации и др.), устранямые снижением дозы препарата.

Диметинден (фенистил) — 0,1% р-р (капли для приема внутрь); таблетки ретард по 2,5 мг; капсулы ретард по 4 мг; 0,1% гель в тубах для нанесения на пораженные участки кожи. Кроме Н₁ - гистаминоблокирующего, предполагается антикининовое действие; обладает выраженным противоотечным и противозудным эффектами, проявляет слабые седативные и холинолитические свойства (при использовании возможны сонливость, сухость во рту). Внутрь пациентам старше 12 лет назначают по 1 мг (20 капель) до 3 раз в сутки либо таблетки ретард 2 раза в сутки или капсулы ретард 1 раз в сутки; суточная доза для детей до 1 года составляет 3—10 капель, от 1 до 3 лет — 10—15 капель, от 3 до 12 лет — 15—20 капель (в 3 приема). Гель используют 2—4 раза в сутки.

Дифенгидрамин (алледрил, аллергин, амидрил, бенадрил, димедрол и др.) — таблетки по 20, 25, 30 и 50 мг; 1% р-р в ампулах и в шприц-тюбиках по 1 мл; «палочки» (по 50 мг) на полиэтиленовой основе для закладывания в носовые ходы при аллергических ринитах; свечи по 5, 10, 15 и 20 мг. Угнетает ц. н.с. проявляет выраженную холинолитическую активность, в т. ч. в вегетативных ганглиях. Кроме аллергических заболеваний, дополнительно используется как снотворное и противорвотное средство (в частности, при синдроме Меньера), а также при хорее и в составе литических смесей для премедикации в анестезиологии. Как противоаллергическое средство взрослым внутрь назначают по 30—50 мг 1—3 раза в сутки; максимальная суточная доза 250 мг; внутривенно (капельно) и внутримышечно вводят по 20—50 мг. Детям: до 1 года — по 2—5 мг; от 2 до 5 лет — по 5—15 мг; от 6 до 12 лет — по 15—30 мг на прием. В качестве снотворного взрослым назначают по 50 мг на ночь. Противопоказания: закрытоугольная глаукома, астматический статус, пилородуоденальные стенозы, обструктивные нарушения опорожнения мочевого пузыря, в т. ч. при гипертрофии предстательной железы.

Квифенадин (фенкарол) — таблетки по 10 (для детской практики), 25 и 50 мг. Помимо блокады Н₁ - гистаминорецепторов, уменьшает содержание свободного гистамина в тканях, активируя диаминоксидазу. Мало проникает через ГЭБ и в терапевтических дозах не оказывает заметного седативного и холинолитического действия. Назначают внутрь после еды (из-за раздражающего действия на слизистые оболочки) лицам старше 12 лет по 25—50 мг 2—4 раза в сутки; детям до 3 лет — по 5 мг, от 3 до 7 лет — по 10 мг 1—2 раза в сутки, от 7 до 12 лет — по 10—15 мг 2—3 раза в сутки. Переносимость препарата хорошая; иногда наблюдаются сухость во рту и диспептические расстройства, проходящие при уменьшении дозы.

Клемастин (ангистан, ривтагил, тавегил, тавист), меклопродина фумарат, — таблетки по 1 мг; сироп (0,1 мг/мл ) для приема внутрь; 0,1% р-р в ампулах по 2 мл для внутримышечного или внутривенного (медленно, за 2—3 мин) введения. Проявляет седативные и холинолитические свойства; противоотечный и противозудный эффекты разовой дозы при аллергии продолжается 12—24 ч. Назначают 2 раза/сут. внутрь пациентам старше 12 лет по 1—2 мг (максимальная суточная доза взрослым 6 мг), детям от 6 до 12 лет — по 0,5—1 мг; парентерально взрослым — по 2 мг, детям от 6 до 12 лет — из расчета 25 мкг/кг .

Левокабастин (гистимет) — 0,05% р-р во флаконах по 4 мл (глазные капли) и во флаконах по 10 мл в форме аэрозоля для интраназального применения. Используется при аллергических конъюнктивитах (по 1 капле в каждый глаз 2—4 раза в сутки) и ринитах (по 2 впрыскивания в каждый носовой ход 2 раза в сутки). Резорбтивное действие практически отсутствует; возможно преходящее местное раздражение слизистых оболочек.

Лоратадин (кларитин, ломилан) — таблетки по 10 мг; суспензия и сироп (1 мг/мл) во флаконах. Назначают внутрь 1 раз в сутки: взрослым и детям с массой тела больше 30 кг по 10 мг. Побочные действия: повышенная утомляемость, сухость во рту, тошнота.

Мебгидролин (диазолин, инсидал, омерил) — драже по 50 и 100 мг, сироп 10 мг/мл. Мало проникает через ГЭБ и потому практически не угнетает ц. н.с. (слабое седативное действие); проявляет холинолитические свойства. Назначают внутрь взрослым и детям старше 10 лет по 100—300 мг/сут (в 1—2 приема), детям до 10 лет 50—200 мг/сут. Противопоказания те же, что для дифенгидрамина (димедрола).

Оксатомид (тинсет) — таблетки по 30 мг. Кроме блокады Н₁ - гистаминорецепторов, подавляет высвобождение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток. Угнетает ц. н.с. Назначают внутрь взрослым по 30—60 мг (пожилым — 30 мг) 2 раза в сутки; детям с массой тела 15—35 кг — по 15 мг один раз в сутки, с массой тела больше 35 кг — по 30 мг/сут. (в 1 или 2 приема). Побочные действия: сонливость, слабость, утомляемость, сухость во рту, дискинезии (у детей), повышение активности печеночных трансаминаз, повышение аппетита с приростом массы тела (при использовании в высоких дозах). Противопоказания: возраст до 6 лет, беременность и грудное вскармливание ребенка, активные заболевания и функциональная недостаточность печени, одновременное применение средств, угнетающих ц. н.с.

Прометазин (аллерган, дипразин, пипольфен и др.) — драже по 25 мг; 2,5% р-р в ампулах по 2 мл (50 мг) для внутримышечного или внутривенного введения. Выраженно влияет на ц. н.с. (седативный и противорвотный эффекты, снижение температуры тела), оказывает - адренолитическое, а также холинолитическое (периферическое и центральное) действие. Кроме аллергических заболеваний, применяется при болезни (синдроме) Меньера, морской и воздушной болезни, хорее, энцефалитах, психозах и неврозах с возбуждением и расстройствами сна, в анестезиологии в составе литических смесей — для потенцирования наркоза, а также действия анальгетиков и местных анестетиков. Назначают внутрь взрослым по 12,5—25 мг 2—4 раза в сутки (максимальная суточная доза 500 мг); парентерально (по экстренным показаниям, до и после хирургических вмешательств) вводят по 50 мг (максимальная суточная доза 250 мг). Детям в возрасте от 2 до 12 мес. внутрь назначают по 5—7,5 мг 2—4 раза в сутки, от 1 года до 6 лет — по 7,5—12,5 мг 2—4 раза в сутки, от 6 до 14 лет — по 25 мг 2—4 раза в сутки. Побочные действия: сонливость, реже психомоторное беспокойство, светобоязнь, экстрапирамидные нарушения; повышение температуры тела, ортостатическая артериальная гипотензия (при внутривенном введении); сухость во рту, диспептические рассройства; при длительном применении — отложения в хрусталике и в роговице глаз, нарушения менструаций, метаболизма глюкозы, половой функции. Противопоказания: феохромоцитома, артериальная гипотензия; закрытоугольная глаукома, обструктивные нарушения опорожнения мочевого пузыря, в т. ч. при гипертрофии предстательной железы, пилородуоденальные стенозы; беременность и период грудного вскармливания ребенка; одновременный прием ингибиторов МАО.

Секвифенадин (бикарфен)— таблетки по 50 мг. Дополнительно блокирует серотониновые S₁ - рецепторы, что при зудящих дерматозах проявляется выраженным противозудным эффектом. Назначают внутрь после еды взрослым по 50—100 мг 2—3 раза в сутки в течение 3—4 дней (когда достигается максимальный эффект), затем переходят на поддерживающую дозу — по 50 мг 2 раза в сутки. Переносимость препарата такая же, как квифенадина.

Сетастин (лодерикс, лоридекс) — таблетки по 1 мг. По строению близок к тавегилу; дополнительно проявляет антисеротониновые свойства; проникает через ГЭБ, обладает седативным, снотворным и холинолитическим действием. Назначают взрослым по 1—2 мг 2—3 раза в сутки (максимальная суточная доза 6 мг). Особые противопоказания: выраженные нарушения функций печени или почек.

Терфенадин (бронал, гистадин, карадонел, тамагон, теридин, тофрин, трексил) — таблетки по 60 и 120 мг, сироп или суспензия (6 мг/мл ) для приема внутрь. Метаболизм препарата в печени может угнетаться макролидами и некоторыми противогрибковыми препаратами. Практически не влияет на ц. н.с.; способен удлинять интервал Q—T на экг, вызывать желудочковые тахиаритмии с вероятностью внезапной смерти; при длительном применении возможно увеличение массы тела. Назначают 2 раза в сутки пациентам старше 12 лет по 60 мг, детям от 6 до 12 лет — по 30 мг на прием. Противопоказания те же, что для астемизола.

Фенирамин (авил) — таблетки по 25 мг; сироп для приема внутрь (в педиатрии); раствор для инъекций (22,75 мг/мл ) в ампулах по 2 мл. Обладает седативным и холинолитическим действием. Назначают обычно 2—3 раза в сутки взрослым по 25 мг, подросткам 12—15 лет — по 12,5—25 мг, детям — по 7,5—15 мг. противопоказания те же, что для дифенгидрамина.

Хлоропирамин (супрастин) — таблетки по 25 мг; 2% р-р для внутримышечного или внутривенного введения в ампулах по 1 мл. По влиянию на ц. н.с. периферическому, холинолитическому и побочным действиям близок к дифенгидрамину. Внутрь взрослым назначают по 25 мг 3—4 раза в сутки. При тяжелых аллергических и анафилактических реакциях вводят парентерально по 1—2 мл 2% р-ра. противопоказания те же, что для дифенгидрамина.

Цетиризин (аллерцет, зиртек, цетрин) — таблетки по 10 мг; 1% р-р (капли для приема внутрь) во флаконах по 10 мл; 0,1% суспензия для приема внутрь во флаконах по 30 мл. Кроме блокады Н₁ - гистаминорецепторов, подавляет миграцию эозинофилов и высвобождение медиаторов, связанные с «поздней» (клеточной) стадией аллергической реакции. В терапевтических дозах практически не влияет на ц. н.с. и не оказывает холинолитического действия. Взрослым и детям старше 12 лет назначают внутрь по 10 мг/сут. (в 1—2 приема); детям от 2 до 6 лет — по 5 мг (10 капель) 1 раз в сутки или по 2,5 мг 2 раза в сутки; детям от 6 до 12 лет — по 10 мг/сут. (в 2 приема).

Ципрогептадин (перитол) — таблетки по 4 мг; сироп (0,4 мг/мл ). Обладает седативным, холинолитическим и сильным антисеротониновым действием с выраженным противозудным эффектом; стимулирует аппетит; угнетает гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и АКТГ при синдроме Иценко — Кушинга. Применяется как при аллергических болезнях (особенно при зудящих дерматозах), так и при мигрени, анорексии, а так же в составе комплексного лечения при бронхиальной астме, хрон. панкреатите. Назначают взрослым по 2—4 мг 3 раза в сутки или разово (при мигрени); максимальная суточная доза 32 мг. суточная доза у детей от 2 до 12 лет примерно составлят 1 мг на каждый год жизни ребенка. При передозировке у детей возможны беспокойство, галлюцинации, атаксия, судороги, гипертермия, гиперемия лица, мидриаз, коллапс, кома; у взрослых — заторможенность, переходящая в ступор, кому; возможны психомоторное возбуждение, судороги, редко — гипертермия. Противопоказания связаны в основном с холинолитическими эффектами (глаукома, гипертрофия предстательной железы и др.), которые усиливаются при одновременном применении трициклических антидепрессантов. Препарат не назначают пациентам, продолжающим выполнять работу, требующую концентрации внимания и быстрых реакций.

Н₂ - гистаминоблокаторы применяются главным образом в гастроэнтерологии как средства, подавляющие секреторную деятельность желудка, хотя гистаминовые Н₂ - рецепторы содержатся также в миокарде, кровеносных сосудах, в Т-лимфоцитах, в тучных клетках, в ц. н.с.

Различают блокаторы Н₂ - гистаминорецепторов I-го поколения (циметидин), II-го (низатидин, ранитидин и др.) и III-го поколения (фамотидин). Блокируя Н₂ - гистаминорецепторы париетальных (обкладочных) клеток желудка, они существенно снижают их базальную секрецию и секрецию, стимулированную пищей, гистамином, пентагастрином и кофеином. Секреция, стимулированная ацетилхолином (карбохолином), снижается под их влиянием в меньшей степени, а циметидин практически не изменяет ее, т. к. не обладает холинолитическим действием. Повышая рН в желудке, Н₂ - гистаминоблокаторы снижают активность пепсина и в целом уменьшают значение пептического фактора в образовании язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуя их заживлению.

показания к применению Н₂ - гистаминоблокаторов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения, при осложненном течении, а также для профилактики обострений), синдром Золлингера — Эллисона, рефлюкс-эзофагит, острый и хронический (в фазе обострения) панкреатит, эрозивные гастрит и дуоденит (в т. ч. возникшие при лечении глюкокортикоидами), острые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; профилактика так называемого синдрома Мендельсона — аспирации кислого содержимого желудка во время общей анестезии или в родах.

При назначении Н₂ - гистаминоблокаторов внутрь их прием должен осуществляться не менее чем за 1 ч до приема препятствующих их всасыванию неабсорбирующихся антацидных средств (Антацидные средства) (если последние используются в комлексном лечении).

Побочные действия чаще проявляются в системе пищеварения (сухость во рту, расстройства вкуса, тошнота, метеоризм, диарея, иногда запор, повышение активности печеночных трансаминаз, признаки холестаза). Наблюдаются также головная боль, головокружение, преходящие психические расстройства, лейкоцито - и тромбоцитопения. Циметидин угнетает активность цитохрома Р-450 и ряда других микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации различных веществ, в т. ч. некоторых лекарственных средств (например, непрямых антикоагулянтов, дифенина, теофиллина, диазепама), что может стать причиной проявлений их «передозировки» при использовании в обычных дозах. Этот препарат стимулирует секрецию пролактина, угнетает всасывание витамина В₁₂. приводя к его дефициту, оказывает антиандрогенное действие; при длительном его применении возможны гинекомастия (это действие оказывает и низатидин), импотенция у мужчин. При использовании ранитидина и фамотидина возможны дезориентация, агрессивность, галлюцинации. Кроме того, ранитидин может повысить внутриглазное давление у больных глаукомой, замедляет атриовентрикулярную проводимость и подавляет автоматизм водителей ритма сердца, вызывая брадикардию, иногда асистолию; при использовании фамотидина отмечены случаи алопеции.

Противопоказания: возраст до 7 лет, беременность и период грудного вскармливания ребенка, существенные нарушения функций печени и почек, сердечная недостаточность, одновременное применение цитостатиков.

Формы выпуска и дозирование основных Н₂ - гистаминоблокаторов приводятся ниже.

Низатидин (аксид) — капсулы по 150 и 300 мг; концентрат для внутривенных инфузий по 100 мг во флаконах по 4 мл. Для лечения обострения язвенной болезни внутрь назначают по 150 мг 2 раза в сутки или по 300 мг 1 раз на ночь; с профилактической целью — по 150 мг 1 раз на ночь. Для внутривенного вливания 100 мг препарата (4 мл) разводят в 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы и вводят в течение 15 мин 3 раза в сутки; для непрерывного вливания (со скоростью 10 мг/ч ) в 150 мл указанных растворов разводят 300 мг препарата (12 мл).

Ранитидин (ацидекс, ацилок-Е, безацид, гистак, зантак, раниберл, ранитин, ранисан, улькосан и др.) — таблетки по 150 и 300 мг; 1% и 2,5% р-ры для внутримышечного или внутривенного введения в ампулах соответственно по 5 и 2 мл (по 50 мг). Применение и дозы препарата внутрь у взрослых при язвенной болезни такие же, как для низатидина; при синдроме Золингера — Эллисона начальная доза внутрь составляет 150 мг 3 раза в сутки и может быть повышена до 600—900 мг/сут. Для профилактики синдрома Мендельсона назначают по 150 мг накануне вечером и 150 мг за 2 ч до введения в наркоз; с началом родовой деятельности — по 150 мг каждые 6 ч. При остром желудочно-кишечном кровотечении препарат вводят внутривенно или внутримышечно по 50 мг каждые 6—8 ч. В случае необходимости применения при пептической язве у детей суточную дозу внутрь (на 2 приема) определяют из расчета 2 мг/кг массы тела (но не более 300 мг/сут.).

Роксатидин (роксан) — таблетки по 75 и 150 мг. При язвенной болезни и рефлюкс-эзофагите назначают взрослым внутрь по 75 мг 2 раза в сутки или по 150 мг 1 раз на ночь. При длительном приеме возможно снижение либидо. Детям препарат не рекомендуется.

Фамотидин (антодин, блокацид, гастросидин, квамател, лецедил, топцид, ульфамид, ульцеран, фамонит, фамосан, фамоцид) — таблетки по 20 и 40 мг; лиофилизированное сухое вещество для инфузий по 20 мг во флаконах с прилагаемым растворителем. Для лечения язвенной болезни и рефлюкс-эзофагита назначают внутрь по 20 мг 2 раза в сутки или по 40 мг 1 раз на ночь; при синдроме Золингера — Эллисона — по 20—40 мг каждые 6 ч (максимальная суточная доза 480 мг). Для струйного внутривенного введения содержимое флакона разводят в 5-10 мл, для капельного — в 100 мл а 0,9% р-ра натрия хлорида. Детям препарат не рекомендуется.

Циметидин (беломет, гистодил, нейтронорм, примамет, симесан, тагамет и др) — таблетки по 200, 400 и 800 мг; таблетки ретард по 350 мг; 10% р-р в ампулах по 2 мл (200 мг). Для лечения язвенной болезни взрослым внутрь назначают по 400 мг 2 раза в сутки или по 800 мг 1 раз на ночь; при синдроме Золингера — Эллисона и выраженных проявлениях рефлюкс-эзофагита — по 400 мг 4 раза в сутки (во время еды и на ночь). Детям и подросткам суточную дозу определяют из расчета 20 мг/кг массы тела, но не более 1600 мг (в 3—4 приема). Для профилактики синдрома Мендельсона назначают 400 мг препарата внутрь накануне операции и внутримышечно или внутривенно медленно вводят за 1—2 ч до введения в наркоз в дозе 5 мг/кг массы тела.

Энциклопедический словарь медицинских терминов М. СЭ-1982-84, ПМП. БРЭ-94 г. ММЭ. МЭ.91-96 г.

Читайте также в Медицинской энциклопедии :

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">