Антагонисты серотониновых рецепторов нейропротекция

Антагонизм и ингибиция обратного захвата серотонина: фармакология и физиология серотонина в ЦНС

Stephen Stahl, Калифорнийски университет, Сан-Диего, США

Ряд антидепрессантов, в частности трициклических (амитриптилин, нортриптилин, доксепин и особенно амоксапин) обладают способностью блокировать рецепторы серотонина 2А (5НТ_2A ) и обратный захват серотонина. Разные представители класса трициклических антидепрессантов существенно различаются по степени подавления рецепторов 5НТ_2A ; значение этого явления с точки зрения терапевтической активности трициклических антидепрессантов в общем неясно.

Существует еще один химический класс антидепрессантов — фенилпиперазины, которые обладают более выраженной избирательностью действия по сравнению с трициклическими препаратами, причем наиболее мощным фармакологическим эффектом этих препаратов является блокада рецепторов 5НТ_2A .

Характерным представителем этого класса препаратов является тразодон. Тразодон также блокирует обратный захват серотонина, однако этот эффект у него менее выражен, чем у трициклических антидепрессантов и препаратов класса СИОЗС. В связи с тем, что двойной фармакологический механизм действия антагонистов рецепторов 5НТ_2A и одновременно ингибиторов обратного захвата серотонина (SARI) сочетает в себе комбинацию мощного антагонизма к рецепторам 5НТ_2A и менее выраженную ингибицию обратного захвата серотонина, эти препараты относят к особому классу: антагонистов/ингибиторов обратного захвата серотонина (2А) или АИОЗС (SARI).

Основное отличие препаратов этого класса от других классов антидепрессантов заключается в том, что они, преимущественно, являются антагонистами рецепторов 5НТ_2A. При этом они также оказывают менее мощное ингибирующее действие на обратный захват серотонина. Другим основным отличием препаратов класса АИОЗС (SARI) от трициклических антидепрессантов является отсутствие у них антихолинергической и антигистаминергической активности, характерной для трициклических антидепрессантов, и соответственно, отсутствие таких побочных эффектов, связанных с этими видами активности, как сухость во рту, запор, увеличение веса. И, наконец, АИОЗС (SARI), в отличие от трициклических антидепрессантов, не обладают свойством блокировать ионные каналы, которое обусловливает увеличение интервала QTc, аритмию и другие осложнения со стороны сердца.

В основе потенциально важного различия между АИОЗС (SARI) и мощными ингибиторами серотонина, не обладающими антагонизмом к рецепторам 5НТ_2A (например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина — СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина — ИОЗСиН), лежит естественная связь рецепторов 5НТ_1A и 5НТ_2A. при активации рецепторов 5НТ_2A происходит снижение активации рецепторов 5НТ_1A. В связи с тем, что ингибиторы обратного захвата серотонина повышают концентрацию серотонина на всех серотониновых рецепторах, они тем самым стимулируют как рецепторы 5НТ_2A. так и рецепторы 5НТ_1A. а суммарный эффект этой стимуляции может приводить к снижению активности рецепторов 5НТ_1A. Однако, если рецепторы 5НТ_2A не стимулировать, а блокировать, естественного подавляющего воздействия рецепторов 5НТ_2A на стимуляцию рецепторов 5НТ_1A не происходит. Это может опосредовано привести к резкому усилению стимуляции рецепторов 5НТ_1A. поскольку их продукция больше не задерживается стимуляцией 5НТ_2A. что в результате проявляется усилением серотонинергической нейротрансмиссии и потенциальным уникальным терапевтическим эффектом. То же явление, возможно, имеет место и на уровне генной транскрипции.

На самом деле, указанные непрямой агонизм в отношении рецепторов 5НТ_1A и прямой антагонизм в отношении рецепторов 5НТ_2A. являются еще одним примером «внутримолекулярной комбинации фармакологических эффектов», когда наблюдается синергизм действия этих двух механизмов, который позволяет считать, что иногда два механизма лучше, чем один.

При ингибиции обратного захвата серотонина (5НТ), как это происходит в случае СИОЗС, в результате повышения уровня серотонина наблюдается стимуляция всех его рецепторов. Этот эффект может быть очень полезным при лечении депрессии, однако, он также имеет свою биологическую «цену». Например, стимуляция рецепторов 5НТ_1A способствует снижению депрессии, тогда как стимуляция рецепторов 5НТ_2A и 5НТ_2C в лимбической коре головного мозга может вызывать тревожное возбуждение и беспокойство, а стимуляция рецепторов 5НТ_2A в спинном мозге может привести к нарушению сексуальной функции. Таким образом, комбинация ингибирования обратного захвата серотонина с более выраженным антагонизмом к рецепторам 5НТ_2A позволяет снизить нежелательные действия серотонина, обусловленные стимуляцией рецепторов 5НТ_2A. В этом случае конкуренция между ингибицией обратного захвата серотонина и более выраженным антагонизмом к рецепторам 5НТ_2A приводит к суммарному антагонистическому эффекту в отношении рецептора 5НТ_2A. Это позволяет объяснить отсутствие на фоне приема препаратов класса АИОЗС (SARI) таких побочных эффектов, как сексуальная дисфункция, бессонница и тревога, характерных для СИОЗС.

Предположительно, медиаторами ингибиции обратного захвата серотонина, которые способствуют реализации его терапевтического эффекта, являются постсинаптические рецепторы серотонина 1А (5НТ_1A ). Так, повышение связывания постсинаптических рецепторов 5НТ_1A серотонином в медиальном префронтальном отделе коры головного мозга, как это происходит в результате ингибиции обратного захвата серотонина, теоретически опосредует антидепрессивную активность. (рис. 1)

Рисунок 1. Рецепторы серотонина 1А постсинаптические

• Теоретически являются медиаторами терапевтических эффектов ингибиторов обратного захвата серотонина


• Теоретически антидепрессивная активность опосредована повышением связывания постсинаптических рецепторов 5НТ_1A серотонином в медиальном префронтальном отделе коры головного мозга (например, в результате подавления обратного захвата)

Ингибиция обратного захвата серотонина позволяет серотонину беспрепятственно поступать в синапс, где этот нейромедиатор связывается с различными постсинаптическими рецепторами. Предполагается, что помимо лечебного эффекта (антидепрессивного), обусловленного связыванием постсинаптических рецепторов 5НТ_1A. связывание серотонином постсинаптических рецепторов 5НТ_2A в различных участках головного мозга, может вызывать некоторые побочные эффекты. Ктаким нежелательным эффектам относятся: бессонница, тревога, беспокойство и сексуальная дисфункция. (рис. 2)

• Усиление связывания рецепторов серотонина теоретически может приводить к следующим побочным эффектам:
  
  
  
  • бессонница/пробуждение в ночное время/нарушение медленного сна
  
  
  • нарушение сексуальной функции
  
  
  • тревожное возбуждение/беспокойство
  
  
  
  

Существует множество различных подтипов постсинаптических рецепторов серотонина, тогда как все пресинаптические рецепторы принадлежат к одному подтипу — 5НТ_1A. Пресинаптические рецепторы 5НТ_1A расположены на теле и дендритах серотонинергических нейронов. Все пресинаптические серотониновые рецепторы функционируют как ауторецепторы, т. е. выявляют присутствие серотонина и передают в головной мозг специальный сигнал для того, чтобы индуцировать прекращение дальнейшего выделения серотонина и передачи импульса по нейронам. По аналогии с вождением автомобиля, они как бы «нажимают на тормоз». (рис. 3)

• Все являются рецепторами подтипа 5НТ_1A


• Соматодендритная локализация, все расположены в области срединной линии головного мозга


• Функционируют как ауторецепторы


• Заполнение рецепторов серотонином на короткое время приводит к снижению активности нейронов и постсинаптических действий серотонина


• «Нажимают на тормоз»

Если кратковременное связывание ауторецепторов приводит к снижению нейрональной активности, прекращению выделения серотонина нейроном и снижению постсинаптической активности серотонина, то заполнение рецепторов серотонином на длительное время дает противоположный эффект и приводит к «включению» нейрона. Связывание рецепторов на длительное время, которое имеет место при терапевтической ингибиции обратного захвата серотонина, приводит к десенсибилизации и снижению уровня пресинаптических рецепторов и, как следствие, эффективному отключению подавления или включению нейрона и интенсификации передачи возбуждения. Это действие, приводящее к повышению активности серотонина на всех постсинаптических рецепторах, в том числе на рецепторах 5НТ_1A. 5НТ_2A и 5НТ_2C. в примере с автомобилем соответствует «перерезанию тормозного троса». (рис. 4)

Рисунок 4. Рецепторы серотонина 1А пресинаптические

• Связывание рецепторов в течение длительного времени (например, в результате ингибиции обратного захвата серотонина) приводит к десенсибилизации и снижению уровня пресинаптических рецепторов, а также интенсификации передачи возбуждения


• «Перерезают тормозной трос»


• Усиление действий серотонина на всех постсинаптических рецепторах, в том числе на рецепторах подтипов: 5НТ_1A. 5НТ_2A и 5НТ_2C .

Постсинаптические рецепторы серотонина включают: 5НТ_1A. 5НТ_2A. 5НТ_2C. 5НТ3, 5НТ4 и многие другие подтипы. Наиболее важными постсинаптическими рецепторами серотонина являются рецепторы подтипов 5НТ_1A. 5НТ_2A и 5НТ_2C .

Связывание серотонина с этими постсинаптическими серотониновыми рецепторами, которые локализуются в разных участках головного мозга, приводит к разнообразным эффектам, причем некоторые из них имеют терапевтическое значение, а другие проявляются как побочные эффекты.

Связывание серотонина с постсинаптическими рецепторами 5НТ_1A. расположенными в медиальной префронтальной зоне коры головного мозга, влияет на эмоциональную сферу и оказывает антидепрессивное действие. Тогда как связывание рецепторов того же типа в заднебоковом префронтальном участке коры головного мозга влияет на когнитивную функцию. Связывание серотонина с рецепторами 5НТ_1A. локализованными в вентральной префронтальной области коры головного мозга модулирует чувство тревоги. С другой стороны, повышение связывания серотонином рецепторов 5НТ_2A в головном мозге может вызывать бессонницу, пробуждения в ночное время, нарушение фазы медленного сна, беспокойство и тревожное возбуждение. Повышение связывания серотонином рецепторов 5НТ_2A и 5НТ_2C в спинном мозге индуцирует нарушение сексуальной функции. Кроме того, предполагается, что повышение связывания серотонина с рецепторами 5НТ_2C также приводит к снижению аппетита. (рис. 5)

Рисунок 5. Рецепторы серотонина постсинаптические

5. Что происходит при одновременной стимуляции рецепторов 5НТ_1A и 5НТ_2A (т. е. в результате применения СИОЗС)?

СИОЗС блокируют функцию насоса обратного захвата серотонина и повышают концентрацию серотонина у каждого рецептора во всех проекциях головного мозга. Если происходит одновременная стимуляция рецепторов подтипов 5НТ_1A и 5НТ_2A. как в случае применения СИОЗС, рецепторы 5НТ_2A не повышают, а наоборот снижают активность серотонина на рецепторах 5НТ_1A. (рис. 6)

Рисунок 6. Рецепторы серотонина 2А постсинаптические

• Усиление активности серотониновых рецепторов приводит также к снижению интенсивности действия рецепторов подтипа 5НТ_1A в коре головного мозга (т. е. рецепторы 5НТ_2A выступают в роли «тормоза» для постсинаптических рецепторов 5НТ_1A )

Таким образом, одновременное связывание рецепторов 5НТ_1A и 5НТ_2A приводит к снижению антидепрессивного эффекта, в формировании которого участвуют постсинаптические рецепторы 5НТ_1A в коре головного мозга. Другими словами, действуя как эффективный тормоз постсинаптических рецепторов подтипа 5НТ_1A. рецепторы подтипа 5НТ_2A ограничивают потенциальный терапевтический эффект, опосредованный рецепторами 5НТ_1A. Этот естественный тормоз служит защитой мозга от чрезмерной стимуляции серотонином. (рис. 7)

Рисунок 7. Фармакологические эффекты ингибиции обратного захвата серотонина

Одновременная стимуляция рецепторов подтипов 5НТ_1A и 5НТ_2A

• Эффекты стимуляции рецепторов 5НТ_1A могут являться терапевтическими


• Эффекты стимуляции рецепторов 5НТ_2A могут вызывать побочные реакции («плата за работу»)


• Эффекты стимуляции рецепторов 5НТ_2A тормозят действия рецепторов 5НТ_1A и, таким образом, могут снижать потенциальный терапевтический эффект, опосредованный рецепторами 5НТ_1A

Антидепрессивная и анксиолитическая реакции на подавление обратного захвата серотонина задержаны во времени, т. к. для реализации терапевтических эффектов необходима десенсибилизация пресинаптических рецепторов. Кроме того, общий терапевтический потенциал подавления обратного захвата серотонина может быть ограничен у определенных пациентов, особенно у больных, страдающих бессонницей, тревожным беспокойством и нарушением сексуальной функции, либо резистентных к лечению. Непосредственным результатом стимуляции постсинаптических рецепторов подтипа 5НТ_2A является проявление побочных действий в виде нарушений сна, сексуальной дисфункции, беспокойства и тревожного возбуждения. Таким образом, предполагается, что при одновременной стимуляции постсинаптических рецепторов подтипов 5НТ_1A и 5НТ_2A. рецепторы 5НТ_1A являются медиаторами терапевтических эффектов, тогда как стимуляция серотониновых рецепторов подтипа 5НТ_2A представляет собой своеобразную «плату» за проявления терапевтического эффекта. (рис. 8)

Рисунок 8. Клинические эффекты ингибиции обратного захвата серотонина

Терапевтические эффекты, опосредованные стимуляцией рецепторов подтипа 5НТ_1A. плюс побочные действия, опосредованные стимуляцией рецепторов подтипа 5НТ_2A

• Антидепрессивное и анксиолитическое действия (отложенные)


• Побочные действия (проявляются сразу)
  
  
  
  • Бессонница
  
  
  • Тревожное возбуждение/ беспокойство
  
  
  • Сексуальная дисфункция
  
  
  
  


• Потенциальное ограничение терапевтического эффекта у некоторых пациентов, особенно страдающих бессонницей, тревожным возбуждением и нарушением сексуальной функции, либо резистентных к лечению

6. Что происходит в результате применения препарата, который блокирует рецепторы подтипа 5НТ_2A и одновременно ингибируют обратный захват серотонина (т. е. как «работает» АИОЗС/SARI)?

При одновременной блокаде рецепторов 5НТ_2A и стимуляции рецепторов 5НТ_1A. как это может происходить в результате сложения антагонистического действия в отношении рецепторов подтипа 5НТ_2A и воздействия на обратный захват серотонина, повышается активность рецепторов подтипа 5НТ_1A. Из существующих антидепрессантов, наиболее мощным антагонистическим действием в отношении активности рецепторов подтипа 5НТ_2A обладают тразодон и нефазодон. В то же время, эти препараты ингибируют обратный захват серотонина и, поэтому, относятся к классу антагонистов рецепторов 5НТ_2A /и ингибиторов обратного захвата серотонина (АИОЗС/SARI). Нефазодон и тразодон имеют сходные фармакологические свойства, но различаются по химическому строению и метаболизму. Нефазодон, применение которого ассоциируется с гепатотоксичностью, в настоящее время в большинстве стран снят с фармацевтического рынка, тогда как более чем тридцатилетний опыт применения тразодона во всем мире свидетельствует о безопасности этого препарата. (рис. 9)

Рисунок 9. АИОЗС/SARI (Stahl S. M. Essential Psychopharmacology, 2000)

Тразодон обладает мощным антагонизмом в отношении рецепторов подтипа 5НТ_2A. а также ингибирует обратный захват серотонина, но в меньшей степени, чем СИОЗС. Антагонистическое действие тразодона в отношении рецепторов 5НТ_2A приводит к активации рецепторов 5НТ_1A. а синергическое действие блокады рецепторов 5НТ_2A в комбинации с ингибицией обратного захвата серотонина приводит к усилению продукции серотонина. (рис. 10)

Рисунок 10. Действие АИОЗС/SARI (тразодон) в серотониновом синапсе (Stahl S. M. Essential Psychopharmacology, 2000)

Двойное действие некоторых антидепрессантов проявляется в виде терапевтических эффектов в сочетании с побочными эффектами, однако, правильное сочетание синергических фармакологических механизмов может приводить к повышению терапевтической эффективности при том же или повышенном уровне переносимости препаратов. Примером правильного двойного механизма действия, обеспечивающего повышение терапевтической эффективности при минимизации потенциальных побочных эффектов, является ингибиция обратного захвата серотонина и норадреналина. С другой стороны, стимуляция рецепторов подтипа 5НТ_2A в сочетании со стимуляцией рецепторов подтипа 5НТ_1A. которая наблюдается при ингибиции обратного захвата серотонина, не является благоприятным двойным механизмом действия в соотношении: эффективность/побочные эффекты. Соединения группы AM03C(SARI), механизм действия которых сочетает в себе антагонизм к рецепторам подтипа 5НТ_2A с ингибицией обратного захвата серотонина, обладают повышенной антидепрессивой активностью, обусловленной блокадой ингибирующего действия рецепторов 5НТ_2A на рецепторы 5НТ_1A. Двойной механизм действия АИОЗС (SARI) также позволяет избежать типичных побочных эффектов, возникающих при стимуляции рецепторов 5НТ_2A. а именно, бессонницы, беспокойства, сексуальной дисфункции и тревожного возбуждения. (рис. 11)

Рисунок 11. Что лучше, два антидепрессивных вида действия или один? (Stahl S. M. Essential Psychopharmacology, 2000)

Конечно, блокада рецепторов подтипа 5НТ_2A может также вызывать некоторые побочные эффекты, однако они отличаются от тех побочных эффектов, которые обусловлены стимуляцией этих рецепторов. Разработка селективных антидепрессантов, таких как СИОЗС, явилась сознательным отходом от трициклических антидепрессантов, обладающих как многими фармакологическими эффектами, так и нежелательными побочными видами действия. Однако, некоторые больные резистентны к действию СИОЗС и эти препараты тоже могут индуцировать у них нежелательные побочные эффекты.

Другой подход к лечению предусматривает комбинирование двух и более антидепрессантов с потенциальным синергизмом действия. В некоторых случаях, комбинация антагониста рецепторов подтипа 5НТ_2A с ингибитором обратного захвата серотонина позволяет эффективно устранять определенные побочные эффекты, обусловленные активностью рецепторов 5НТ_2A. индуцированную СИОЗС, а именно бессонницу, беспокойство, сексуальную дисфункцию и тревожное возбуждение, повышая при этом антидепрессивную активность терапии у той категории больных, которые трудно поддаются лечению. (рис. 12)

Рисунок 12. Сочетание ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом к рецепторам подтипа 5НТ_2A. фармакологические эффекты АИОЗС (SARI)

• Стимуляция рецепторов 5НТ_1A проявляется терапевтическим эффектом


• Антагонизм к рецепторам 5НТ_2A блокирует побочные действия, опосредованные рецепторами 5НТ_2A


• Антагонизм к рецепторам 5НТ_2A дополняет терапевтическое действие, опосредованное рецепторами 5НТ_1A


• Антагонизм к рецепторам 5НТ_2A позволяет избегать различных побочных эффектов, обусловленных стимуляцией этих рецепторов.

8. Какие нежелательные эффекты индуцирует блокада рецепторов 5НТ_2A ?

Если результатом стимуляции рецепторов подтипа 5НТ_2A на фоне терапии СИОЗС являются: бессонница, тревога, возбуждение и нарушение сексуальной функции, то антагонистическое действие АИОЗС (SARI) в отношении рецепторов 5НТ_2A ассоциируется с такими нежелательными эффектами, как седация, утомляемость и головокружение. (рис. 13)

Рисунок 13. Сочетание ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом к рецепторам подтипа 5НТ_2A. клинические эффекты АИОЗС (SARI)

• Антагонизм к рецепторам 5НТ_2A приводит к снижению следующих побочных эффектов ингибиции обратного захвата серотонина:
  
  
  
  • бессонница
  
  
  • возбуждение
  
  
  • сексуальная дисфункция
  
  
  
  


• Антагонизм к рецепторам 5НТ_2A может вызывать другие побочные эффекты:
  
  
  
  • седация, утомляемость
  
  
  • головокружение
  
  
  
  

Другие побочные эффекты зависят от профиля рецепторной активности каждого конкретного антидепрессанта. Так, в дополнение к антагонизму в отношении рецепторов 5НТ_2A и ингибиции обратного захвата серотонина, тразодон обладает способностью блокировать активность рецепторов α₁. что может индуцировать ортостатическую артериальную гипотензию и антигистаминергическую активность, и как следствие, сонливость. (рис. 14)

Рисунок 14. Клиническая значимость антагонизма к серотонину и ингибиции его обратного захвата

9. Какова связь между антагонизмом к рецепторам 5НТ_2A и продукцией дофамина и норадреналина?

В последнее время установлено, что стимуляция рецепторов подтипа 5НТ_2A приводит к снижению выделения дофамина и норадреналина, в то же время антагонизм к рецепторам подтипа 5НТ_2A вызывает усиление продукции обоих нейротрансмиттеров. (рис. 15)

Рисунок 15. Сочетание механизма ингибиции обратного захвата серотонина и антагонизма к рецепторам 5НТ_2A. дополнительный фармакологический эффект АИОЗС (SARI)

• Стимуляция рецепторов 5НТ_2A приводит к снижению выделения дофамина и норадреналина


• Блокирование рецепторов 5НТ_2A вызывает усиление продукции дофамина и норадреналина

Таким образом, применение СИОЗС может привести к снижению продукции как дофамина, так и норадреналина. Снижение продукции дофамина и норадреналина может вызывать апатию, снижение мотивации, нарушение концентрации и снижение когнитивной функции. Блокада рецепторов 5НТ_2A. индуцируемая АИОЗС (SARI), приводит к усилению продукции дофамина и норадреналина и, как следствие, усилению антидепрессивной активности и устранению некоторых побочных эффектов (ангедония, апатия, снижение когнитивной функции и, возможно, суицидальные тенденции). (рис. 16)

Рисунок 16. Сочетание механизма ингибиции обратного захвата серотонина и антагонизма к рецепторам 5НТ_2A. дополнительные клинические эффекты АИОЗС (SARI)

• Снижение выделения дофамина и норадреналина может вызывать апатию, снижение мотивации, потерю чувства радости, нарушение концентрации при депрессии или могут проявляться в виде побочного эффекта ингибиции обратного захвата серотонина

Усиление продукции дофамина и норадреналина может вызывать дополнительный терапевтический эффект при депрессии за счет снижения этих симптомовАнтипсихотические препараты оказывают аналогичное действие на дофамин и норадреналин, поэтому атипичные антипсихотические препараты также обладают и антидепрессивной активностью.

Усиление активности серотониновых рецепторов подтипа 5НТ_1A обусловливает терапевтический эффект ингибиции обратного захвата серотонина. Усиление активности серотониновых рецепторов подтипа 5НТ_2A обусловливает побочные действия ингибиции обратного захвата серотонина. Правильное сочетание ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом к рецепторам 5НТ_2A (как в механизме действия препарата АИОЗС/SARI тразодона) позволяет использовать терапевтический эффект ингибиции обратного захвата серотонина без связанных с ним побочных эффектов. Кроме того, благодаря антагонизму к рецепторам подтипа 5НТ_2A. терапевтический эффект от лечения тразодоном обусловлен не только повышением активности серотониновых рецепторов подтипа 5НТ_1A. но, возможно, и усилением выделения дофамина и норадреналина. АИОЗС (SARI) способны также улучшать профиль побочных эффектов, возникающих при приеме СИОЗС (бессонница, возбуждение, нарушение сексуальной функции) (рис. 17)

Рисунок 17. Суммарная фармакология

Авторы впервые описали неизвестный ранее синдром серотониновой недостаточности. Представлены результаты более чем 30-летних многоцентровых исследований. Рассмотрены механизмы возникновения синдрома серотониновой недостаточности и разработаны патогенетически обоснованные методы его профилактики и лечения.

Впервые показана роль серотонина и серотониновых рецепторов в регуляции эндогенной вазомоторики, на основе которой создана современная концепция стресса и адаптации. Уточнена классификация гипоксических состояний. На основании опыта лечения более 5000 больных авторы разработали методы профилактики и лечения серотониновой недостаточности у больных с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями.

Создана современная теория старения, показано, что ранее существующие теории старения являются описанием лишь частных случаев нарушения преобразования энергии (биохимической энергии в электрическую, механическую и т. п.) в организме человека, животных и других известных биологических объектов.

Монография полезна клиницистам различных специальностей, научным сотрудникам, изучающим медицину и биологию.

Глава 1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов и теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой недостаточности в организме человека и животных

1.2. Теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой недостаточности в организме человека и животных

1.3. Серотониновые циклы

1.4. Перечень патологических процессов (нарушений звеньев серотониновых циклов), которые могут приводить к появлению в организме животных и человека серотониновой недостаточности

Глава 2. Генез и диагностика синдрома серотониновой недостаточности у животных и человека

2.1. Генез синдрома серотониновой недостаточности

2.1.1. Моделирование относительной серотониновой недостаточности на гладкой мускулатуре животных

2.1.2. Моделирование дисфункции гладкой мускулатуры на изолированных отрезках кишок кролика

2.1.3. Влияние свободного гемоглобина и свободного миоглобина на выход серотонина из тромбоцитов и на их разрушение (моделирование абсолютной серотониновой недостаточности вне ЦНС)

2.1.4. Моделирование относительной серотониновой недостаточности в ЦНС (подавление электрической активности головного мозга антагонистом серотонина нембуталом и восстановление её серотонином)

2.2. Диагностика серотониновой недостаточности

Глава 3. Профилактика и лечение серотониновой недостаточности вне ЦНС

3.1. Применение серотонина адипината для профилактики и лечения серотониновой недостаточности у больных с функциональной кишечной непроходимостью и сосудистой недостаточностью

3.2. Механизм эндогенной вазомоторики микроциркуляторного русла, или роль серотонина и его рецепторов в функционировании гладкой мускулатуры в норме

4 Синдром серотониновой недостаточности

Глава 4. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови как проявление серотониновой недостаточности вне ЦНС

Глава 5. Клинические проявления синдрома серотониновой недостаточности

5.1. Нарушение сознания, функциональная кишечная непроходимость и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), возникающие при отравлении психофармакологическими веществами, как проявление синдрома серотониновой недостаточности всего организма

5.2. Уникальное наблюдение устранения серотониновой недостаточности серотонина адипинатом у больного, перенесшего длительную (45-минутную) сердечно-легочную реанимацию

Глава 6. Уточнение классификации гипоксических состояний на основе клинических проявлений синдрома серотониновой недостаточности

Глава 7. Роль серотониновой недостаточности в развитии диабетической и возрастной ангиопатии, ишемической болезни сердца, локальных нарушений микроциркуляции в области ран

7.1. Роль серотониновой недостаточности в развитии диабетической и возрастной ангиопатии

7.2. Применение серотонина адипината при ишемической болезни сердца

7.3. Применение серотонина адипината при комплексном лечении ран

Глава 8. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новыхданных о генезе тканевой гипоксии

Глава 9. Современная теория старения с учетом новых данных о роли серотонина в организме человека и животных

Cеротониновый синдром

Серотониновый синдром (СС) сегодня рассматривается как потенциально жизнеопасное расстройство, возникающее при приеме лекарств, влияющих на обмен серотонина.

Первое описания этого синдрома представили Oates и Sjordsma в 1960 г. Но несмотря на то, что прошло много лет, внимание к проявлениям гиперактивности серотониновой системы на фоне применения некоторых препаратов или их комбинаций не только не ослабевает, а наоборот, усиливается. Увеличение количества случаев СС связано со все более широким использованием серотонинергических средств.

СС часто описывается как триада симптомов, включающая:

I. изменения в психике

II. гиперактивность вегетативной нервной системы

III. нарушения, связанные с нервно-мышечной гиперактивностью

Однако описаны также случаи неполного редуцированного синдрома.

Симптомы чрезмерного высвобождения серотонина разнообразны: от диареи в легких случаях до делирия, ригидности скелетных мышц и гипертермии – в тяжелых.

В ряде легких случаев симптоматика СС может быть невыраженной, и тогда повышение дозы препарата, являющегося причиной расстройства, или добавление другого серотонинергического средства может привести к трагическим последствиям.

Развитие СС связано с применением различных лекарств. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) даже после однократного приема могут вызвать СС. Кроме того, добавление к СИОЗС, принимаемых в обычных терапевтических дозах, лекарств, ингибирующих CYP2D6 и CYP3A4 изоформы цитохрома Р450, метаболизирующих СИОЗС, также может привести к развитию СС.

Дополнительное назначение серотонинергических препаратов в течение пяти недель после отмены флуоксетина может быть причиной межлекарственного взаимодействия с усилением эффекта и развитием СС. Это связано с тем, что метаболит флуоксетина, возникающий вследствие его деметилирования, – норфлуоксетин – имеет более длительный период полувыведения.

Прямые неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО) типа А могут быть причиной СС, особенно в случае их комбинации с меперидином, декстраметорфаном, СИОЗС или метилендиоксиметамфетамин (МДМА, или «экстази»).

Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется путем декарбо - и гидроксилирования аминокислоты L-триптофана. Его количество в межсинаптическом пространстве регулируется несколькими механизмами:

•обратного захвата

•обратной связи

•метаболизирующих серотонин ферментов

Серотониновые рецепторы подразделяют на семь семейств. 5-НТ1 – 5-НТ7, некоторые из которых разделяются на подтипы (5-НТ1а, 5-НТ1b, 5-HT1c, 5-HT1d, 5-HT1e, и 5-HT1f). Разнообразные структурные и функциональные особенности рецепторов обусловлены генным полиморфизмом, спецификой сшивок белков, отличиями изоформ рецепторов и различным формированием гетеродимеров рецепторов.

Серотонинергические нейроны в центральной нервной системе (ЦНС) в основном представлены в ядрах шва ствола и среднего мозга.

Ростральная часть этой системы отвечает за:

•регуляцию сна и бодрствования

•аффективное поведение

•терморегуляцию

•сексуальное поведение

•развитие ощущения тошноты

•здесь также находятся нейроны, обусловливающие формирование патологических механизмов мигрени

Нейроны шва и нижней части моста принимают участие в:

•регуляции восприятия боли

•поддержании мышечного тонуса

На периферии серотониновая система участвует в:

•регуляции сосудистого тонуса

•моторики желудочно-кишечного тракта

Единого рецептора, отвечающего за развитие СС, не существует, однако ряд исследований демонстрирует тесную связь симптоматики СС со стимуляцией рецепторов типа 5-HT2a

• Норадренергическая гиперактивность также играет важную роль в развитии СС, т. к. показано, что концентрация норадреналина в ЦНС при СС повышается и четко коррелирует с тяжестью клинических исходо.

•Другие медиаторы, включая N-метиласпартат (агонист NMDA-рецепторов), γ-аминомасляная кислота (ГАМК), также могут влиять на развитие СС, но их роль пока до конца не выяснена.

• Допаминергические рецепторы могут влиять на фармакодинамические эффекты средств, вызывающих СС, однако прямого воздействия на развитие клиники СС, как это наблюдается, например, при злокачественном нейролептическом синдроме, они, по-видимому, не оказывают.

Образующийся в пресинаптических нейронах серотонин включается в везикулы, опускаясь в них к месту, где он необходим. После стимуляции нерва серотонин высвобождается из везикул в межсинаптическое пространство. Стимулируя пресинаптические рецепторы, серотонин по механизму обратной связи блокирует дальнейший экзоцитоз везикул. Связавшись с постсинаптическим рецептором, серотонин осуществляет передачу нервного импульса. Механизм обратного захвата серотонина возвращает его в цитоплазму, где он снова включается в везикулы. Затем он расщепляется ферментом МАО субтипа А до гидроксииндолуксусной кислоты.

Клинические проявления СС входят в компетенцию специалистов самых различных клинических специальностей, что создает ряд барьеров для своевременной диагностики этой патологии.

Сочетание таких симптомов, как тремор и диарея или гипертензия, часто не соответствующих и не объяснимых лекарственной терапией, а также тревожности и сниженной способности к концентрации внимания, не соответствующих общему психическому состоянию, должны настораживать и врачей, и пациентов как возможные проявления.

I. В легких случаях при СС может наблюдаться тахикардия на фоне нормальной температуры тела, вегетативные симптомы (дрожь в теле, потливость, мидриаз), при неврологическом обследовании можно выявить прерывистый тремор или миоклонус, усиление рефлексов.

II. В случаях средней тяжести при СС имеет место тахикардия, гипертензия, гипертермия. Температура тела может достигать 40°С, при чем на фоне умеренной интоксикации. При обследовании наблюдаются мидриаз, нистагм, усиление кишечных шумов, потливость и нормальный цвет кожи. При неврологическом обследовании выявляются гиперрефлексия и клонусы, которые более выражены на нижних конечностях: однократное постукивание по ахиллову сухожилию вызывает клонус в течение нескольких секунд, тогда как вызывание, например, брахиорадиального рефлекса выявляет только его незначительное повышение. Со стороны психики отмечаются ажитация и гипервозбудимость, замедление речи.

III. Больные с тяжелыми проявлениями СС имеют тяжелую гипертензию, тахикардию, которая может внезапно перейти в шок. Некоторые пациенты находятся в состоянии делирия. Имеет место мышечная ригидность и гипертонус мышц, преимущественно нижних конечностей. Температура тела достигает 41,1°С и выше по причине чрезмерной гиперпродукции тепла при сокращении мышц. Лабораторные данные включают метаболический ацидоз, повышение уровня трансаминаз, креатинина вследствие рабдомиолиза. Многие из этих проявлений возникают в результате плохого лечения гипертермии.

В последнее время появились сообщения о развитии на фоне применения серотонинергических препаратов острого инфаркта миокарда, что объясняется различными вегетативными проявлениями у пациентов с СС: вазоспазмом, тахикардией и артериальной гипертензи.

Сегодня отсутствуют тесты, способные подтвердить наличие у пациента СС. поэтому ведущая роль в постановке диагноза отводится клинической диагностике.

Наличие тремора, клонусов, акатизии при отсутствии экстрапирамидной симптоматики может направить врача на путь верного диагноза.

Дополнительный расспрос пациента о предшествующем приеме серотонинергических средств подтверждает диагноз СС. Также имеет значение эволюция симптоматики.

Клиническое обследование необходимо фокусировать на оценке:

•сухожильных рефлексов

•мышечной ригидности

•выявлении степени реактивности зрачка

•сухости слизистой рта

•усиления кишечных шумов

•определении цвета и влажности кожных покровов

Диагностические критерии СС, предложенные Sternbach, исключают потенциальную возможность пропуска этой патологии даже в субклинических случаях.

•С началом терапии серотонинергическим веществом или с повышением его дозы, либо с добавлением другого серотонинергического вещества связаны как минимум три из нижеперечисленных симптомов: ажитация, лихорадка, гиперрефлексия, миоклонии, диарея, нарушения координации, потливость, потрясающий озноб, изменения психического статуса (спутанность, гипомания), тремор.

•При СС исключены другие возможные причины: инфекции, метаболические нарушения, интоксикации препаратами, синдром отмены и др.

•Непосредственно перед возникновением симптомов СС пациенту не назначали нейролептик или не повышали его дозу (если он был назначен давно).

Следует также стремиться к выявлению патогномоничных для СС симптомов повышения сухожильных рефлексов и определению клонусов, хотя наличие гипертонуса мышц может мешать их диагностике.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику следует проводить при:

1)отравлении антихолинергическими средствами

2)злокачественной гипертермии

3)злокачественном нейролептическом синдроме

Ведение пациентов с СС предусматривает такие основные мероприятия:

•отмену серотонинергических средств

•элиминацию уже принятого лекарства (промывание желудка, энтеросорбция)

•поддержание витальных функций (артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания)

•уменьшение ажитации

•назначение 5-HT2a антагонистов

•контроль над гипертермией

До настоящего времени проспективные исследования, касающиеся терапии СС, не проводились. Стратегия лечения в основном опирается на данные, полученные при экспериментах на животных или из описаний отдельных случаев.

Степень активности терапии СС зависит от тяжести состояния пациента.

Ряд легких случаев (с наличием гиперрефлексии и тремора, но без гипертермии) наблюдаются в течение 24 часов от начала терапии и отмены препарата, однако некоторые симптомы могут персистировать на протяжении более длительного времени, что зависит от периода полувыведения действующего вещества и его активных метаболитов.

Обычно поддерживающего лечения, охватывающего внутривенные инфузии жидкостей, коррекцию витальных функций, назначения бензодиазепинов для снижения ажитации, бывает достаточно.

Тем не менее даже за такими легкими пациентами необходим строгий надзор, ввиду возможного внезапного ухудшения их состояния с необходимостью интенсивной терапии.

Случаи умеренной тяжести СС с кардиореспираторными нарушениями и гипертермией требуют назначения 5-НТ2а антагонистов: ципрогептадина или метисергида.

Для лечения взрослых применяют ципрогептадин в дозе 12-32 мг/сут (в такой дозе отмечается связывание 85-95% 5-HT2а рецепторов). Начальная доза ципрогептадина составляет 12 мг с последующим увеличением ее на 2 мг каждые 2 часа при персистенции симптомов.

Эффективным может быть и назначение атипичных антипсихотиков. обладающих антагонизмом по отношению к 5-HT2а рецепторам.

Пациенты с гипертермией выше 41,1°C нуждаются в немедленной седации, назначении недеполяризующих миорелаксантов для снижения теплопродукции вследствие сокращения скелетных мышц и последующей интубации с искусственной вентиляцией легких.

Миорелаксация снижает летальность пациентов благодаря уменьшению не только гипертермии, но и гиперпродукции лактата, являющегося причиной метаболического ацидоза. Миорелаксация предупреждает такие опасные осложнения патологической спастичности мышц, как рабдомиолиз с развитием риска аритмий вследствие гиперкалиемии, а также риска развития диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии.

Использование нестероидных противовоспалительных средств является малоэффективным, т. к. развитие гипертермии у пациентов с СС не связано со смещением точки терморегуляции в гипоталамусе, как это бывает при интоксикационном синдроме.

Назначение бензодиазепинов является основным лечебным мероприятием СС независимо от степени его тяжести.

Несмотря на давность хлорпромазина как лечебной субстанции, во многих случаях он продолжает применяться для лечения СС в виде внутримышечных инъекций в дозе 50-100 мг.

В ряде случаев, возникших вследствие применения ингибиторов МАО, имеет место гипертензия. Для поддержания нормального артериального давления используются прямые симпатомиметики в малых дозах (адреналин, норадреналин). Прямые агонисты не нуждаются во внутриклеточном метаболизме для образования вазоактивных аминов, но их концентрация в синапсах регулируется катехоламин-О-метилтрансферазой. Такие непрямые агонисты, как допамин, метаболизируются до адреналина и норадреналина. В нормальных условиях МАО регулирует внутриклеточную концентрацию этих метаболитов. Блокированная МАО не может контролировать количество катехоламинов в синапсе, их концентрация повышается, что приводит к повышению артериального давления и тахикардии. Для таких пациентов показана терапия внутривенными β-блокаторами.

При лечении СС такие препараты, как бромокриптин, дантролен и пропранолол противопоказаны по причине повышения смертности пациентов.

Комментарии

Физиологически активные соединения, взаимодействующие с серотониновым рецептором

Серотонин или 5‑гидрокситриптамин (5НТ) является биогенным амином, образующимся в организме в результате превращения аминокислоты триптофана. Серотонин содержится в различных органах, тканях, тромбоцитах и в мозге. В нервной системе синтез серотонина происходит в цитоплазме нервных окончаний. Он накапливается в синаптических пузырьках, выделяется под влиянием нервных импульсов и взаимодействует со специфическими рецепторами, обозначаемыми как серотониновые (серотонин‑R‑ические). Серотониновые рецепторы содержатся в периферических тканях. Причем разделяются следующие подтипы: 5НТ₁. 5НТ₂. 5НТ₃ .

5НТ₂ рецепторы содержатся в гладких мышцах стенок сосудов, в бронхах.

5НТ₁ и 5НТ₃ находятся в гладкой мускулатуре и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

5НТ₃ в центральной нервной системе и периферических тканях.

Известно, что физиологическая роль серотонина в головном мозге человека заключается в регуляции различных психоэмоциональных реакций. Кроме того, серотонин участвует в контроле терморегуляции, процессов сенсорного восприятия, в частности чувствительности к боли. В последующие годы было показано, что нарушение обмена серотонина и функций серотониновых регуляторов имеют отношение к патогенезу наркомании, алкоголизма и т. д. Эти факты и явились причиной возросшего интереса к изучению химических соединений, участвующих в нейропередаче серотонина.

Серотонин отличается чрезвычайно широким спектром биологической активности по отношению к центральной нервной системе и другим органам. С влиянием на биосинтез серотонина, его метаболизм и взаимодействие с рецепторами связан механизм действия ряда психотропных препаратов. Большая роль серотонину придается в механизме действия антидепрессантов.

Серотониновые рецепторы представляют собой белковые молекулы, встроенные в плазматические мембраны клеток и трансформирующие молекулярный сигнал серотонина и его аналогов в специальный ответ клетки. Действие большинства соединений используемых для лечения различных умственных расстройств, ожирения, мигрени основана на их участии в серотонин‑R‑ической передаче. Эти вещества выступают в роли агонистов или антагонистов соответствующих рецепторов. Очевидно, что антагонисты не обладают внутренней активностью. Возможно также существование частичных агонистов, не способных произвести максимально активных рецепторов, а следовательно, и максимальный биологический ответ независимо от применяемого количества.

Активация серотониновых рецепторов приводит к инициированию механизма с участием цепочки мембранных белков, последовательно взаимодействующих друг с другом. На определенной стадии передача сигнала продолжается с помощью вторичных мессенджеров («посыльные») – молекул или ионов, которые в итоге вызывают изменения конфигурации белков, участвующих в специфических клеточных процессах.

Открытие различных подтипов серотониновых рецепторов привело к осознанию того факта, что большинство из известных лекарственных соединений, влиящих на серотонин‑R‑ическую передачу, действуют одновременно на несколько подтипов 5НТ рецепторов. Например, 5НТ₃ рецептор образует ионный канал и передает сигнал непосредственно от нервных клеток за счет возникновения тока ионов, поэтому разработка селективных лигандов, приводящих к более эффективному лечению с меньшими побочными эффектами была и есть задача номер один нервных болезней, не говоря уже о том, что разработка селективных лигандов может привести к созданию принципиально новых форм терапии.

Серотониновые рецепторы найдены в высоких концентрациях в коре головного мозга, где, как полагают, они играют существенную роль в процессах возникновения эмоций. Лиганды, особенно агонисты, взаимодействующие с рецепторами были предложены в качестве терапевтических средств для лечения состояния страха, как обезболивающие средства и т. п.

Простейшие структурные модификации молекулы серотонина – введение различных заместителей в бензольное кольцо или ограничение конформационной подвижности в боковой цепи молекулы – привели к нескольким высоко аффинным агонистам 5НТ₁ рецепторов, например,

Однако указанные соединения как и сам серотонин не являются селективными и взаимодействуют с разными подтипами серотониновых рецепторов.

8‑гидрокси‑2‑дипропиламинотетралин оказался одним из наиболее активных селективных агонистов 5НТ₁ рецепторов, причем полным агонистом является только (+)‑R‑энантиомер, который к тому же имеет приблизительно в двое большую активность.

Основные закономерности «структура-свойства» для тетралинов следующие:

1) Наличие гидроксильной группы в положении 8 необходимо для связывания. Обеспечивает 500‑кратную селективность к серотониновым рецепторам по сравнению с дофаминами.

2) Наличие второй гидроксильной группы в положении 5 или 7 приводит к резкому снижению селективности.

3) Возможна замена гидроксильной группы на метокси (-OCH₃ ) и ацильную и некоторые другие, но не на карбоксильную, без потери аффинности и селективности, хотя при этом иногда сильно уменьшается агонистическая активность.

4) Оптимальным для аффинности, селективности и агонистической активности является наличие двух пропильных заместителей у атома азота, хотя некоторая вариация заместителей, например, Pr заменить на ‑CH₂ - CH=CHI, тоже дает хороший результат и приводит к значительному улучшению связывания полученного лиганда с рецептором.

5) Введение небольших заместителей R₁ и R₂ = ‑CH₃ приводит к существенным различиям в активности полученных соединений.

6) Переход к три и тетрациклическим структурам, например, апоморфин, привел к созданию селективных сильных агонистов 5НТ₁ рецепторов.

Основной проблемой в дизайне новых лигандов является обеспечение селективности, т. к. семейство серотониновых рецепторов характеризуется широким набором структурно похожих подклассов, и прогресс остается за рентгеноструктурными анализом, ибо только с его помощью можно уточнить компьютерные модели по докингу лидеров различных структурных классов.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">