Антигенраспознающих рецепторов т и в лимфоцитов рисунок

Рецепторы В-лимфоцитов. Рецепторы Т-клеток иммунитета

В-лимфоцитом двух различающихся по изотипу иммуноглобулиновых рецепторов (например, IgM и IgD) и тот и другой идентичны по идиотипу. Это не удивительно, если вспомнить, что идиотипические детерминанты локализуются в вариабельных районах легкой и тяжелой цепей. Кроме того, в индивидуальной В-клетке, как правило, экспрессируется только один VII - и один Vb-гены. А появление двух видов мРНК для тяжелых цепей, отличающихся по константным районам, но совпадающих по вариабельным, происходит в процессе сплайсинга.

Антитела. продуцируемые плазматическими клетками, имеют тот же идиотип, что и иммуноглобулиновые рецепторы родительских В-лимфоцитов.

Проблема идиотипической специфичности антигенсвязывающих рецепторов касается не только иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов, но и антигенсвязызающих рецепторов Т-лнмфоцитов, поэтому мы обсудим ее в следующем разделе.

Т-клетки. Все субпопуляции Т-лимфоцитов, как эффекторных, так и регуляторных, которые специфически взаимодействуют с антигеном и реагируют на него, несут на своей поверхности рецепторы для антигена. Эти рецепторы не имеют иммуноглобулиновой природы, поскольку клетки Т-ряда не способы синтезириовать иммуноглобулины. По-видимому, в некоторых Т-клетках функционируют гены, сходные с Vl - и Jl-сегментами и Vн-сегментом генов для полипептндных цепей иммуноглобулинов, но об этом несколько позже.

В отличие от В-лимфоцитов не все субпопуляции Т-лимфоцитов способны связывать водорастворимые антигены. Этими свойствами не обладают Т-хелперы и Т-киллеры. Рецепторы этих клеток распознают антигенную детерминанту в сочетании с детерминантами антигенов основного комплекса гистосовместимости, например макрофагов, процессировавших антиген. Напротив, Т-супрессоры, очевидно, имеют достаточно большое и поэтому убедительно регистрируемое сродство к растворимым антигенам и гаптенам.

Сказанное выше объясняет причины значительных трудностей в химическом изучении структуры антигенсвязывающих рецепторов Т-лимфоцитов. Все же благодаря применению методов аффинной хроматографии (иммуносорбция) клеток на твердофазном сорбенте, содержащем известные гаптены, удалось выделить антигенсвязывающие рецепторы Т-клеток, имеющих высокое сродство к гаптену (U. Kxawinkel et al. 1977, 1979). Таким же способом были выделены антигенспецифические факторы, продуцируемые и секретируемые Т-супрессорами (Т. Tada, К. Okumura, 1979).

Принципиально важно. что, подобно иммуноглобулиновым рецепторам В-лимфоцитов и антителам, рецепторы Т-супрессоров и продуцируемых ими антигенспецифических супрессорных факторов совпадают по идиотипу и распознают одну и ту же детерминантную группу (U. Krawinkel, H. Wigzell, H. Binz, 1975—1980). Помимо идиотипических маркеров рецепторы Т-супрессоров несут аллотипические детерминанты, характерные для консервативных участков последовательности Vn-района. Вся совокупность этих данных позволяет заключить, что Т-супрессоры экспрессируют продукт Vн-гена, который входит в состав их антигенраспознающего рецептора.

Оглавление темы "Лимфоциты и иммуноглобулины":

1. Иммунитет — способ защиты генетического постоянства внут­ренней среды организма от веществ или тел, несущих на себе от­печаток чужеродной генетической информации е. нем самом или попадающих в него извне. Обшебиологическое значение иммунитета состоит в следующем :

· надзор за генетическим постоянством внутренней среды орга­низма;

• распознавание "своего и чужого";

• охрана генетической чистоты вида на протяжении жизни ин­дивидуума.

Для реализации этой важной функции в ходе эволюционного развития сформировалась специализированная система (ком­плекс) органов и тканей — иммунная система, которая пред­ставлена центральными и периферическими органами. Это такая же функционально значимая система организма человека, как пищеварительная, сердечно-сосудистая, дыхательная и др.

2. К центральным органам иммунной системы относят :

• красный костный мозг;

• тимус (вилочковую железу);

• лимфоидный аппарат кишечника (у млекопитающих — функ­циональный аналог сумки (бурсы) Фабрициуса у птиц).

В этих органах происходит первичная дифференцировка иммунокомпетентных клеток — Т - и В-лимфоцитов (лимфопоэз). Тимус достигает своего максимального развития к 10—12 годам, после 30 лет начинается обратное развитие железы. Соответст­венно при врожденных дефектах развития тимуса, его опера­тивном удалении или при старении наблюдается снижение функциональной активности иммунной системы и продукции тимусом соответствующих гормоноподобных веществ (тимозин, тимопоэтин и другие лимфоцитокины), способствующих созреванию Т-лимфоцитов.

В красном костном мозге содержатся стволовые клетки, яв­ляющиеся родоначальниками как Т - и В-лимфоцитов, так и макрофагов и других форменных элементов крови.

3. К периферическим органам иммунной системы относятся :

• селезенка;

• лимфатические узлы;

• лимфатические фолликулы, расположенные под слизистыми оболочками желудочно-кишечного, дыхательного и мочеполо­вого тракта;

• лимфатические и кровеносные сосуды.

В периферических органах иммунной системы под влиянием антигенов происходят пролиферация и вторичная дифференци­ровка лимфоцитов (иммунопоэз).

Основные клетки иммунной системы — лимфоциты и макрофаги. Макрофаги фагоцитируют чужеродный агент и в процессе внутриклеточного переваривания переводят антигенную ин­формацию на язык, понятный антигенраспознающим клеткам, снимают антигенную информацию с антигенраспознающих клеток, концентрируют ее и передают антигенвоспринимаю-щим клеткам.

Специфической особенностью лимфоцитов, отличающей их от других клеток крови, является способность к специфическому распознаванию чужеродных структур. Она связана с тем, что на поверхности лимфоцитов имеются антигенраспознающие рецепторы. По специфичности этих рецепторов популяция лимфоцитов клонирована, и каждому клону присущ свой спе­цифический рецептор.

Лимфоциты — это клетки с двойной дифферениировкой ( созрева­нием ):

• первый этап происходит в центральных органах иммунной системы и не зависит от антигенного раздражения. Этот про­цесс называют лимфопоэзом. Он заканчивается образованием основных субпопуляций лимфоцитов — Т - и В-лимфоцитов и формированием на их поверхности антигенраспознающих ре­цепторов;

• вторичная дифференцировка идет в периферических органах иммунной системы. Она индуцируется антигеном, следова­тельно антигензависима. Ее итогом является образование функ­ционально различных клеток.

Т-лимфоциты в процессе дифференцировки и пролиферации образуют субпопуляции, отличающиеся друг от друга по своим функциям: одни выполняют регуляторные, а другие — эффекторные функции.

К регуляторам относят Т-хелперы ( Th ); среди них различают

• Th0 узнают детерминантные группы антигена на мембране макрофага, соединяются с ними и дают импульс к пролифера­ции и дифференцировке, следствием которой является про­дукция интерлейкинов. Через эти регуляторные молекулы они стимулируют или угнетают образование Th1, Th2, Тh3;

• Th 1 через свои интерлейкины обеспечивают образование эффекторных клеток — Т-киллеров <клеточный иммунитет);

• Th ₂ через свои интерлейкины стимулируют В-лимфоциты. В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, эти клетки-эффекторы являются продуцентами антител <гумо­ральный иммунитет);

• Т h з также образуют лимфокины, стимулирующие пролифера­цию и дифференцировку В-лимфоцитов. Но основной их функцией является продукция интерлейкинов, тормозящих про­лиферацию и дифференцировку как Т-, так В-лимфоцитов, т. е. подавляющих развитие как клеточного, так и гуморально­го иммунного ответа.

Помимо эффекторных клеток (Т-киллеры и плазматические клетки) из антигенстимулированных лимфоцитов формируются клетки иммуннологической памяти. Это популяция долгоживущих клеток, которые обеспечивают более быстрый и выра­женный ответ при повторной встрече с тем же антигеном — вторичный иммунный ответ.

Описанные взаимодействия антигенов, макрофагов, Т - и В-лимфоцитов составляют суть иммунного ответа

Генетический контроль молекул антигенраспознающих рецепторов т-лимфоцитов

Организация генов, кодирующих ицепи Т-клеточных рецепторов во многом аналогична таковой для легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов в В-лимфоцитах. Так,-цепь Т-клеточных рецепторов кодируется набором сцепленных генов, аналогичным таковому для легких цепей иммуноглобулинов в В-лимфоцитах. В частности,вариабельный домен  -цепи кодируют:

100 V -генов. каждый из которых кодирует бóльшую часть вариабельного домена-цепи определенной специфичности. КаждомуV-гену предшествует короткийL-генный фрагмент, кодирующий короткий гидрофобный лидерный фрагмент, необходимый для прохождения Т-клеточного рецептора через мембрану гранулярного эндоплазматического ретикулума и плазматическую мембрану. В зрелой молекуле Т-клеточного рецептора, находящейся на поверхности Т-лимфоцита этот лидерный гидрофобный пептидный участок отсутствует

Константный домен  -цепи Т-клеточного рецептора кодируетсяодним С-геном. включающим 3 экзона (информационных участка), которые соответственно кодируют:

собственно константный домен

шарнирную область

трансмембранный (гидрофобный) и цитоплазматический (хвостовой) участки -цепи.

-цепь Т-клеточных рецепторов кодируется набором генов, аналогичным таковому для тяжелых цепей иммуноглобулинов. В частности,вариабельный и константный домены этой цепи кодируют следующие гены:

30 V -генов, каждый из которых кодирует бóльшую часть вариабельного домена-цепи определенной специфичности

2 генных кластера ,включающих гены DJC . Причем каждый генный кластер включаетодин D и6 J -генных сегментов. Функциональные различия между этими двумя генными кластерами не известны, также как и не известно функциональное значение такого дублирования генных кластеров.С-ген для-цепи состоит из 4 экзонов, которые соответственно кодируют:

собственно константный домен

шарнирный участок

трансмембранный (гидрофобный) участок

хвостовой (цитоплазматический) участок.

Процессы рекомбинации, транскрипции, сплайсинга и трансляции генетического материала для - и-цепей при образовании антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов аналогичны тем, что происходят в В-лимфоцитах при синтезе иммуноглобулинов. В частности, структура вариабельного домена-цепи Т-клеточного рецептора во многом зависит от случайной рекомбинации какого-то одного из 100V-генов с каким-то одним из 50J-геном, которая осуществляется путем делеции участка ДНК между этими генами. В результате такой делеции возникает определенныйV_i J_i - локус, кодирующий вариабельный домен-цепи. Затем пре-мРНК, комплементарнаяV_i J_i - локусу ДНК, в процессе сплайсинга объединяется с пре-мРНК, комплементарной С-гену для-цепи, в результате чего формируется зрелая мРНК, кодирующая-цепь, которая и транслируется.

Основные представления о строении и функционировании иммунной системы

Распознавание агрессивных агентов при иммунной защите не мо­жет основываться на регистрации их вредного воздействия на организм (такая защита была бы запоздалой). В процессе эволюции реализовалась другая стратегия, которая основывается на том, что агрессивные агенты чужеродны для организма. Это относится как к возбудителям инфекций так и к опухолевым клеткам, которые приобретают черты чужеродности вследствие мутаций. Поэтому в основе иммунного распознавания лежит выявление в составе клеток, присутствующих во внутренней среде ор­ганизма, маркеров чужеродности — субстанций, обозначаемых как ан­тигены.

Иммунная защита включает триаду процессов

— распознавание чужеродных агентов;

— удаление их из организма;

— запоминание, обусловливающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов

Эти процессы в своей совокупности образуют иммунный ответ Огромный объем сведений о строении и функционировании иммун­ной системы может быть представлен здесь лишь в максимально схема­тизированной форме

Структурная организация иммунной системы

1. Клетки иммунной системы можно разделить на антигенраспознающие, вспомогательные и стромальные.

Антигенраспознающими клетками являются лимфоциты, которые несут на своей поверхности рецепторы, предназначенные для связывания антигенов.

Лимфоциты обусловливают специфический компонент иммунной защиты, направленный против конкретного антигена. К вспомогательным клеткам относят макрофаги, сегментоядерные лейкоциты, дендритные, тучные и другие клетки, которые осуществляют различные функции — подготавливают антигены к их распознаванию лимфоцитами, осуществ­ляют фагоцитоз, секретируют активные субстанции и т д Стромальные клетки служат каркасом лимфоидных органов и формируют микро­окружение, обеспечивающее функционирование других клеток иммунной системы.

2. Органы иммунной системы (лимфоидные органы) разделяются на центральные (вилочковая железа, у птиц — сумка Фабриция), в которых происходит развитие клеток иммунной системы, и периферические (лим­фатические узлы, селезенка, лимфоидные образования пищеваритель­ного тракта), где эти клетки реализуют свои функции (схема 4 1) В зави­симости от того, в каких центральных органах происходит развитие лимфоцитов, их разделяют на тимусзависимые (Т-клетки) и бурсазависимые (В-клетки; у млекопитающих В-клетки развиваются в костном мозге) Развитие лимфоцитов контролируется клетками стромы и их продуктами, развитие Т-клеток — эпителием вилочковой железы и выра­батываемыми им пептидными гормонами В периферических лимфо­идных органах есть структуры, в которых преимущественно локализуют­ся В - или Т-клетки, и отделы, в которых эти клетки соседствуют друг с другом.

Схема 4 1. Структура иммунной системы.

Отражены взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы, направление миграции лимфоцитов (указано стрелками) в процессе созревания и ре­циркуляции.­

В — В-лимфоциты; Т — Т-лимфоциты, М — моноциты, Г — гранулоциты

3. Лимфоциты непрерывно рециркулируют, т. е перемещаются из ор­ганов в лимфо - и кровоток и возвращаются обратно. При этом сохраня­ется избирательность их поступления в органы иммунной системы, хотя не обязательно именно в те органы, из которых они вышли. Это сродство обеспечивается благодаря распознаванию рецепторами лимфоцитов мо­лекул адгезии, характерных для лимфоидныхорганов. Существует два от­носительно автономных круга рециркуляции. Один из них включает лим­фатические узлы и селезенку, второй — лимфоидные скопления и структуры слизистых оболочек пищеварительного, дыхательного, уроге­нитального и другихтрактов, т. е. лимфоидную ткань слизистых оболочек. В организме есть участки (иммунологически привилегированные зоны), недоступные для рециркулирующих лимфоцитов.

Основы иммунного распознавания

1. Антигены — это вещества (чаще всего белки или полисахариды), ге­нетически чужеродные для конкретного организма и способные вызвать в нем иммунный ответ — реакцию, направленную на удаление антигена из внутренней среды организма. Основные свойства антигенов — специ­фичность, иммуногенностьи чужеродность. Специфичность антигенов определяется небольшими химическими группами, обладающими хими­ческой индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Обычно эти структуры отсутствуют в реагирующем орга­низме; это и означает, что антиген для него чужероден. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. Для обеспечения иммунного ответа на антиген, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность молекулы (наличие нескольких эпитопов, гибкость и ста­бильность структуры, некоторые особенности метаболизма и т. д.). Для обозначения антигенов, к которым в организме формируется повышен­ная чувствительность, т. е. развивается иммунный ответ аллергического типа, используют термин аллерген. Аллерген может не обладать всеми атрибутами антигенов. Так, нередко аллергенами служат низкомолеку­лярные соединения, которые определяют специфичность аллергической реакции, но лишены иммуногенности; они приобретают ее, соединяясь с белками организма.

2. Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназ­наченные для распознавания антигена (антигенраспознающие рецеп­торы). Они идентичны по специфичности (т. е. распознают один и тот же эпитоп) и другим свойствам. Клетки, несущие одинаковые рецепторы, происходят от одного предшественника и образуют клон.

3. Важнейшими молекулами, предназначенными для распознавания и связывания антигенов (точнее их эпитопов), являются иммуноглобу­лины. Они существуют в двух формах — связанной с мембранами В-лимфоцитов и свободной растворимой форме. В первом случае они вы­полняют роль антигенраспознающих рецепторов В-клеток, во втором — функцию антител. Антитела секретируются плазматическими клетками, которые образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Иммуноглобулины — рецепторы и антитела — способны связывать и, сле­довательно, распознавать антигены как в растворимом состоянии, так и в форме, связанной с клеточной мембраной. Иммуноглобулины состоят из тяжелых и легких полипептидных цепей (обычно две пары), N-концевые части которых формируют антигенсвязывающий участок, а С-концевая (Fc) часть определяет разновидности иммуноглобулинов — изотипы (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE).

4. Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается благода­ря присутствию на их поверхности рецепторов, в составе которых содер­жатся димеры (а(3 или уб), по своей структуре родственные, но не иден­тичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный антиген, а его пептидные фрагменты, встроенные в аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. «Major histocompatibility complex»). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщепле­нии внутриклеточных антигенов или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы МНС I класса, во втором — в молекулы МНС II класса. Молекулы МНС-1 содер­жатся на поверхности всех ядросодержащих клеток, а молекулы МНС-П — только на клетках, специализированныхдля «презентации», т. е. представ­ления антигенов Т-лимфоцитам. Эти клетки называют антигенпрезентирующими; к ним относят дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты.

В особых случаях, иногда связанных с патологией, функцию презентации антигена приобретают другие клетки, в частности эпителиальные.

5. В распознавании комплекса молекул МНС и антигенных пептидов участвуют вспомогательные молекулы — корецепторы CD4 и CD8 (мо­лекулы, расположенные на поверхности клеток иммунной системы, обыч­но обозначают в соответствии с международной классификацией симво­лами CD с соответствующим номером; эти молекулы выявляют с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, кластеры, и CD — это сокращение слов «ciuster designation»). CD8 обладают сродством к молекулам МНС-1 и участвуют в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам МНС-И и облегчают распознавание связанных с ними пептидов. Зрелые Т-клетки экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов (киллеров), а С04+-клетки — функции клеток-помощников (хелперов).

6. Специфичность рецепторов лимфоцитов формируется в процессе их дифференцировки в результате комбинации и видоизменения несколь­ких генетических участков, ответственных за структуру вариабельной части молекул иммуноглобулинов или рецепторов Т-клеток. В конечном счете в клетке создается «зрелый V-ген», который и определяет специ­фичность антигенраспознающего рецептора лимфоцита. В каждой клет­ке этот ген индивидуален, и специфичность рецептора уникальна. Со­вокупность рецепторов, экспрессированных на всех лимфоцитах, формирует «первичный антигенраспознающийрепертуар». Он содер­жит наряду с необходимыми для защиты организма ненужные и потенци­ально аутоагрессивные специфические структуры. Поэтому он подвер­гается коррекции путем поддержания необходимых для организма клонов лимфоцитов (положительная селекция) и удаления лишних и вредных кло­нов (отрицательная селекция). Особенно важной является селекция кло­нов Т-лимфоцитов, которая происходит в вилочковой железе. В резуль­тате формируется окончательный антигенраспознающий репертуар Т-клеток, включающий клоны, которые распознают чужеродный пептид в составе аутологичной молекулы МНС («измененное свое»). Нарушение процессов селекции клонов лимфоцитов может служить основой аутоим­мунных процессов.

Иммунный ответ

1. Иммунным ответом называют специфическую реакцию, направлен­ную на удаление конкретных чужеродных субстанций (антигенов) из внут­ренней среды организма и формирование иммунологической памяти об этих антигенах. Иммунный ответ имеет две взаимосвязанные составляю­щие, основой которых служат механизмы естественной резистентности и специфической иммунной реактивности (схема 4.2.).

Схема 4.2. Развитие иммунного ответа.

2. Филогенетически более древние механизмы естественной резис­тентности связаны с воспалительной реакцией. Они включают примитив­ные механизмы обнаружения чужеродных субстанций, в частности, ос­нованные на узнавании белками-лектинами определенных углеводных групп, которые несвойственны данному организму или присутствуют на его клетках в замаскированной форме (лектиновое распознавание).

3. Основным результатом действия факторов естественной резистен­тности является цитолиз — гибель и расщепление чужеродных клеток. Су­ществует три типа механизмов цитолиза: внеклеточный (обусловленный секретируемыми продуктами), внутриклеточный (осуществляемый путем фагоцитоза) и контактный (его основой служат сигналы, возникающие при межклеточных контактах, которые включают активную, т. е.

требующую затрат энергии и участия ферментов форму гибели клеток-мишеней — апоптоз). Внеклеточный цитолиз обычно осуществляют эозинофилы, внутриклеточный — нейтрофилы и макрофаги, контактный — естествен­ные киллеры.

4. Наиболее эффективной формой цитолиза является внутриклеточныи цитолиз, осуществляемый по механизму фагоцитоза, т. е. поглоще­ния объекта клеткой. Это связано с тем, что внутриклеточная среда со­держит наиболее полный набор факторов, способных вызвать гибель и расщепление клеток. Важными предпосылками фагоцитоза являются хе­мотаксис (направленное движение фагоцита в сторону объекта, обуслов­ленное химическими веществами, которые он выделяет) и распознавание объекта фагоцитоза мембранными рецепторами фагоцитов. Последнее облегчается при опсонизации клеток — связывании с их поверхностью антител или компонентов комплемента, которые распознаются рецепто­рами фагоцитов. При поглощении объекта формируется фагосома, кото­рая сливается с лизосомой, содержащей необходимый набор бактери­цидных агентов. Здесь происходят гибель объекта фагоцитоза и его расщепление с последующим выбросом продуктов деградации. Основ­ными агентами, вызывающими гибель фагоцитированных клеток, явля­ются продукты кислородного метаболизма (активные формы кислорода, перекиси), производные галогенов, окись азота, некоторые ферменты и другие факторы.

5. Естественные киллеры лишены антигенраспознающих рецепторов; им свойственно лектиновое распознавание углеводных структур, которые присутствуют на поверхности быстро делящихся (в частности, опухоле­вых и трансформированных вирусами) клеток и некоторых чужеродных агентов. ЫК-клетка выделяет в зону контакта перфорин, формирующий в мембране клетки-мишени пору, через которую в нее проникают молеку­лы, включающие апоптоз клеток-мишеней. Распознавание [ЧК-клетками аутологичных молекул МНС-1 приводит к блокаде цитолиза, что служит механизмом защиты собственных клеток организма.

6. Цитолиз может быть вызван также гуморальными факторами си­стемы комплемента. Эта система включает несколько компонентов ком­племента, активируемых по каскадному принципу. Запуск активационно­го каскада вызывают иммунные комплексы (классическая активация комплемента) или взаимодействие с поверхностью чужеродных клеток (альтернативная активация). Результатом активации системы комплемен­та является опсонизация клеток его компонентами (в основном СЗb) и формирование пор в клеточной мембране. Активация сопровождается освобождением пептидов — продуктов расщепления компонентов комп­лемента (СЗа, С5а), которые оказывают хемотаксическое и сосудорас­ширяющее действие.

7. Клетки, обеспечивающие естественную резистентность, особенно макрофаги, секретируют бактерицидные и другие факторы, в частности провоспалительные цитокины — интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, фактор некро­за опухоли, хемокины (цитокины с хемотаксической активностью).

Цитокины — белковые продукты клеток, лишенные специ­фичности в отношении антигенов и определяющие межкле­точные взаимодействия при воспалении, иммунном ответе, гемопоэзе, межсистемных коммуникациях.

8. Связующим звеном между факторами естественной резистентнос­ти и антигенспецифической составляющей иммунного ответа служат антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки кожи (клетки Лангерганса) и слизистых оболочек поглощают, обрабатывают антиген, мигрируют в лимфоидные органы и в них «представляют» С04+ Т-хелперам антигенный пептид в составе молекул МНС-Н. Этот процесс является ключевым событием иммунного ответа. Для активации Т-хелперов, по­мимо распознавания комплекса антигенный пептид — молекула МНС-Н, требуется действие дополнительных сигналов — костимуляция. Она до­стигается благодаря взаимодействию молекул СО80 и С086 антигенпредставляющей клетки с молекулой С028 Т-хелпера и молекулы СО40 антигенпредставляющей клетки с молекулой СЭ154 на поверхности Т-хелпера.

9-Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (корецепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходи­ма для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем пос­ледовательной активации ферментов (киназ), с участием которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфо­цитов это прежде всего гены ростовых факторов и их рецепторов.

Активация создает предпосылки для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обус­ловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ.

Для достижения эффективного иммунного ответа численность кле­ток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факто­ров роста. Для Т-лимфоцитов это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфоцитов — ИЛ-4.

10. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны антигенпрезентирующих клеток, а также действия цитокинов. ИЛ-12 и интерферонуспособствуют дифференцировке С04’-клетоквхелперы первого типа (ТМ), ИЛ-4 — вхелперы второго типа (ТИ2). ТИ1 - и ТИ2-клетки секретируют различные наборы цитокинов; для ТМ — это интерферон у, ИЛ-2, лимфотоксин и ряд цитокинов, общих с ТН2 (ИЛ-3, ГМ-КСФ и т. д.), для ТИ2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13 и упомянутые «общие» цитокины. ТМ-лимфоциты направляют развитие иммун­ного ответа в сторону реакций клеточного типа, ТИ2-клетки — в сторону реакций гуморального типа. Между ТМ - и ТИ2-клетками существуют отно­шения антагонизма.

11. Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфоцитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны ТИ2-хелперов. Взаимодействие В-клеток и Т-хелперов является двусто­ронним: В-лимфоциты выполняют роль антигенпрезентирующих клеток и в то же время получают от них костимулирующии сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последова­тельности IgM, IgG, IgE, IgA и обеспечивает непрерывное повышение срод­ства (аффинитета) рецептора и антител к антигену. Эти процессы завер­шаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют антитела.

12. lgM-антитела, образующиеся на начальных этапах иммунного отве­та, обладают низким сродством к антигену; lgG-антитела, представляю­щие собой основной тип антител, обладают более высоким сродством к антигену и разнообразным спектром биологических эффектов. lgA-анти­тела способны проникать сквозь эпителиальные клетки слизистых обо­лочек и обеспечивать их защиту. lgE-антитела являются ключевыми фак­торами аллергических реакций I типа, участвуют в защите от паразитов. При связывании антител с растворимым антигеном образуются иммун­ные комплексы, которые легко фагоцитируются и расщепляются макро­фагами. Фиксация антител, особенно изотипа IgG, на клетках-мишенях (опсонизация) делает их более чувствительными к действию факторов комплемента, а также фагоцитов, естественных киллеров, которые име­ют Fc-рецепторы, взаимодействующие с «хвостовой» Fc-частью lgG-ан­тител.

13. Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-клетками. Существу­ет две его разновидности — цитотоксический ответ и гиперчувстви­тельность замедленного типа (ГЗТ). Первый тип ответа осуществляет­ся цитотоксическими (CD8+) Т-лимфоцитами; ГЗТ реализуется в основном С04+-клетками и макрофагами. Цитотоксические Т-лимфоциты, диффе­ренцировавшиеся и размножившиеся под влиянием ИЛ-2, распознают антигенный пептид, связанный с молекулами MHC-I, и лизируют их. Ли­зис осуществляется путем индукции апоптоза клеток-мишеней в основ­ном по перфориновому механизму (см. п. 5).

14. ГЗТ развивается в две фазы. Во время индукторной фазы происхо­дят сенсибилизации CD4+ Т-клеток в ответ на действие антигена в соста­ве молекулы МНС-Н и их дифференцировка в хелперы ТМ-типа. При по­вторном поступлении антигена развивается эффекторная фаза ГЗТ: ^1-клетки мигрируют в очагпоражения, выделяют интерферон. активирующий макрофаги, которые проявляют фагоцитарную, секретор­ную и киллерную активность. Цитокины, выделяемые Т-клетками при всех вариантах иммунного ответа, активируют естественные киллеры, значи­тельно повышая цитолитическую эффективность.

15. Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это — долгоживущие лим­фоциты Т - и В-классов, которые непосредственно не участвуют в первич­ном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более ин­тенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же антигена — вторичного иммунного ответа.

Контроль и регуляция иммунного ответа

1. Способность к иммунному ответу контролируется генетически. Уро­вень ответа на конкретные антигены определяется генами, локализован­ными в главном комплексе гистосовместимости (МНС), эффект которых реализуется на уровне обработки и «представления» антигенных пепти­дов антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам.

2. Регуляция уровня иммунного ответа осуществляется гормонами и медиаторами вегетативной нервной системы, а также регуляторными пеп­тидами. Характер действия гормонов определяется их концентрацией в крови. При физиологической концентрации они, как правило, способству­ют развитию иммунного ответа. При высокой (фармакологической) кон­центрации некоторые из них по преимуществу ингибируют иммунные про­цессы (это относится к гормонам коры надпочечников, являющимся классическими индукторами апоптоза лимфоцитов, АКТГ, адреналину, по­ловым гормонам, (3-эндорфинам, адренергическим медиаторам), другие (гормон роста, пролактин, гормоны щитовидной железы, инсулин, а-эндорфины, холинергические медиаторы), как правило, стимулируют им­мунный ответ. В то же время ряд цитокинов (особенно ИЛ-1) оказывает влияние на активность нервной и эндокринной систем. Пептидные гор­моны, выделяемые эпителиальными клетками вилочковой железы — тимулин, тимозины, тимопоэтины — могут быть отнесены одновременно к продуктам иммунной и эндокринной систем.

3. Иммунный ответ подвержен ауторегуляции. Накопление 1дС-антител в свободном и особенно связанном с антигенами виде подавляет даль­нейшее развитие гуморального ответа, действуя через Яс-рецепторы ре­гуляторных и эффекторных клеток. Ингибирование достигается также по механизму идиотипического контроля — через образование антител к эпитопу антигенраспознающей части молекулы антител (их идиотопу).

4. Основной клеточный механизм иммунорегуляции реализуется с участием супрессорных Т-клеток. Супрессорную функцию выполняют в основном С08 + - клетки. Главным объектом ихантигенспецифического ингибирующего влияния являются Т-хелперы. С08+-Т-супрессоры оказыва­ют свое влияние как путем контактных взаимодействий, так и через выде­ление гуморальных факторов. С04+-клетки также могут выступать в роли супрессоров, что проявляется во взаимном подавлении активности ТЫ - и Т112-хелперов. Супрессорной активностью обладают также активиро­ванные макрофаги и ЫК-клетки.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">